恶性黑色素瘤

　　恶性黑色素瘤症状

　　为了仔细详查皮肤的病变，良好的光照和手持放大镜必不可少，色素性皮损有下列改变者常提示有早期恶性黑色素瘤的可能：

　　①颜色：

大多数恶性黑色素瘤有棕，黑，红，白或蓝混杂不匀，遇皮痣出现颜色改变，应特别提高警惕。

　　②边缘：

常参差不齐呈锯齿状改变，为肿瘤向四周蔓延扩展或自行性退变所致。

　　③表面：

不光滑，常粗糙而伴有鳞形或片状脱屑，有时有渗液或渗血，病灶可高出皮面。

　　④病灶周围皮肤

可出现水肿或丧失原有皮肤光泽或变白色，灰色，⑤感觉异常：局部常有发痒，灼痛或压痛，当发生上述变化时，强烈提示有恶性黑色素瘤之嫌，可以说皮肤痣一旦出现任何变化均应行切除活检术，以除去恶性黑色素瘤，毫不为过。

恶性黑素瘤疾病病因

　　(一)发病原因

　　恶性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚，可能有多方面的因素。

1.日光暴晒

各国流行病学研究通过与性别有关的皮损解剖学分布差异、移民研究、居住纬度和种族差异研究，提示：阳光辐射是浅皮肤人种黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中于间断性曝光位置，在持续避光部位呈散在分布。男性躯干，尤其是上背部是最多见的发生部位。而女性更多见于小腿和上背部。除恶性小痣外，各型黑色素瘤的头颈部累及少见。

2.种族与遗传

在病例对照研究中，已明确一定表现型特征与黑色素瘤易患度有关。这些表现型包括：浅色皮肤，易于晒伤，金色或红色头发，皮肤苍白，起雀斑，蓝色或绿色眼睛。因而，白人恶性黑色素瘤的发病率较黑人高。同时部分恶黑也有家族发病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%。有家族史者首次发病年龄较早，平均为41.9±16.6岁，而散发患者平均发病年龄为50岁。基因连锁性研究已明确家族性黑色素瘤基因位于9p21，细胞周期依赖性激酶阻滞剂p161NK4a可能是肿瘤抑制性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散发患者中存在。有家族史者一般皮损较扁平，因而预后较好。当然对其密切随访有助于早期诊断。

　　3.性别和激素因素

内源性和外源性激素对黑色素瘤临床病程的可能影响已成为长期令人们感兴趣的问题。首先，青春期前很少发生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期长于男性。给动物注射雌激素可刺激黑色素瘤生长。人类黑色素瘤根据报道有雌激素和其前体的受体，给性激素对黑色素瘤的影响提供了重要的依据。到目前公开报道的研究仅少量显示，持续口服避孕药与黑色素瘤发生危险性有关。

　　4.黑色素细胞痣

长期的观察发现：一部分黑色素瘤发生于获得性和先天性黑色素细胞痣。有研究推测约有1/3的黑色素瘤与残存痣有关。痣的测量(数目，全身或上肢)直接与黑色素瘤的危险度有关。已显示有家族黑色素瘤的个体如临床皮肤表面出现不典型痣(发育不良痣)将有形成黑色素瘤的潜在危险性。多中心前瞻对照研究显示：孤立的发育不良痣使危险度升高2倍，而10个以上发育不良痣则使其危险性增高12倍。痣的大小也与危险有关，50～90个小痣与超过10个的大痣均使发展为黑色素瘤的危险性升高2倍。目前，这些数量和程度因素的相对重要性尚未确定。

　　5.肿瘤遗传学

根据临床、组织病理、免疫病理学、细胞遗传学，将黑色素细胞系统肿瘤分为5个阶段：

①良性黑色素细胞痣;

②结构不良性痣;

原发性恶性黑色素瘤，水平扩展期;

④原发性恶性黑色素瘤，垂直扩展期;

转移性恶性黑色素瘤。在肿瘤发生中，出现具有生长优势的细胞克隆，形成克隆扩展。如Clark和其同事所推测，黑色素瘤进展的关键性步骤也许是从水平期向垂直期转化。这一步骤的重要意义在于同时获得了转移特性。水平期有少量具有生长优势的黑色素瘤细胞侵犯真皮乳头。这些细胞被认为具有原位增殖，而不是聚集性生长。垂直期以黑色素瘤细胞的聚集性生长为标志，形成细胞巢或细胞结节。另外在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变及遗传因素作用的积累有关。

　　6.其他

创伤与刺激如不彻底的烧灼或活体检查，以及免疫功能低下、病毒感染、内分泌失调亦可为致病因素。

　　(二)发病机制

1.发病机制

黑瘤的发病机制还不清楚。在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变。99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素、基因突变及遗传因素作用的积累有关。一些研究资料提示，其发生与下列因素有关：

　　(1)痣细胞痣恶变：

以往多认为皮肤MM来源于痣细胞痣特别是交界痣的恶变。近年来则认为皮肤MM虽与痣细胞痣有关，但非完全如此。MM细胞来源于皮内型真皮内痣细胞而非所谓交界型痣细胞。据统计，发生于躯干或四肢(掌、跖除外)的MM为35%～50%，与原先皮内型真皮内痣细胞有关。无疑地原发性皮肤MM可起源于表皮中原有的黑素细胞和某些原已存在的先天性(常为大的，如先天性巨痣)和后天性皮内型痣细胞痣。但约1/3 MM患者无痣细胞痣史，如Clark(1969)曾在组织学上观察两组病例(各为209例和60例)，分别仅有20例(9.6%)和5例(8.3%)与痣细胞痣有关，再者，MM好发于面和头皮等曝光部位。这不是痣细胞痣的好发部位。掌、跖部MM大多与痣细胞痣无关。因此，有人认为MM不完全与痣细胞痣有关。但任何痣包括色素性皮损，当突然发生增长加速，色素增深或变浅，周围出现不规则的色素晕，或色素脱失晕，发痒、刺痛、表面出现鳞屑、分泌、结痂、破溃、出血、脱毛，近旁出现卫星结节，或出现不明原因的区域淋巴结增大时，都应考虑是开始恶变的指征，需要严加注意。

　　(2)紫外线辐射：

反复照射290～320nm波长的紫外线不仅可导致黑素细胞数量的增加，且可引起其质的变化。MM的发病率与阳光特别是紫外线的照射有关。挪威南方比北方MM的发病率几乎大2倍。据以色列统计，农业工人MM的发病率(每年15.4/10万)较城市(每年1.7/10万)高;海岸地区(每年3.5/10万)较山区(每年2.0/10万)高。有人认为恶性雀斑样痣型MM与阳光的直接照射有关，非曝光部位的结节型MM则可能因日光作用，曝光区皮肤释放一种物质进入血中(日光循环因子)，作用于非曝光部位皮肤的黑色素细胞所致。

　　(3)种族：

白种人比有色人种的MM发病率高。美国白种人的发病率每年可高达42/10万，而黑种人每年仅为0.8/10万。

　　(4)遗传：

患者家族成员中易患本病。Anderson(1971)报道22个家族中有74例患者。也有报道同卵双生患者。家族性患者的发病年龄较一般早10年左右。某些遗传性皮肤病如着色性干皮病患者50%可发生本病。

　　(5)外伤与刺激：

本病常发生于头皮、手掌、足底等经常遭受摩擦部位，不少年轻女性患者常有多年前“点痣”史。有人统计10%～60%患者有外伤史，包括压伤、刺伤、钝器伤、拔甲、烧伤或X线照射等。

　　(6)病毒感染：

有人在田鼠和人的MM细胞中发现病毒样颗粒。

　　(7)免疫反应：

本病多见于老年人，随年龄增长而发病率增加。另外，可有自行消退现象，说明本病的发生与患者机体免疫反应有一定关系。

　　2.组织病理

典型的黑瘤，镜下可见黑素细胞异常增生，在表皮内或表皮—真皮界处形成一些细胞巢。这些细胞巢大小不一，并可互相融合。这种情况很少在色素痣中见到。巢内黑素细胞的大小与形状，以及核的形状存在着不同程度的变异。有丝分裂(包括异常的有丝分裂)较良性色素痣更为常见。核仁通常呈嗜酸性的“鸟眼样”。在侵袭性黑瘤，可在真皮或皮下组织内见到黑瘤细胞。

　　(1)雀斑样痣型黑瘤：

在病变的褐色、棕色和黑色区域，表皮内黑素细胞形态有很大变异。在褐色区域，黑素细胞数量增多，有些细胞大小正常，有些较正常细胞大，有些是典型的或怪异的。所有的细胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色区域，许多形态不同的黑素细胞取代了基底膜，沿表皮—真皮交界面形成条带状，角蛋白细胞位于其上方，真皮乳头层在其下方。在表皮—真皮交界面，可见显著的色素沉着及角化表皮萎缩，伴有广泛的非典型黑素细胞增生。邻近的真皮乳头层常见密集的淋巴细胞和充满黑色素的巨噬细胞浸润。在真皮的某些区域，可见黑瘤细胞侵入，形成大的细胞巢，这些细胞巢与临床上所见的结节相对应。

　　(2)表浅扩散型黑瘤：

成群的黑素细胞均是恶性的，不像雀斑样痣型黑瘤那样，黑瘤细胞呈多型性。瘤体中略微隆起并有色素的部分，镜下可见表皮中有大的黑素细胞呈派杰样分布(Pagetoid distribution)。这些大的黑素细胞可单个或成巢出现。在瘤体的结节部分，镜下可见真皮中有密集的瘤细胞聚集。在侵袭区，也可见大的黑素细胞。这些细胞，胞浆丰富，含有分布规则的细小色素颗粒，整个细胞呈“布满尘土”样改变。偶尔表浅扩散型黑瘤中的瘤细胞呈纺锤样。

　　(3)典型的结节型黑瘤：

瘤细胞起源于表皮—真皮交界处，可分别向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的倾向性大。在被侵袭的表皮外侧区域，不见非典型的黑素细胞瘤细胞，可表现为上皮样细胞或梭形细胞。

　　(4)肢端雀斑样痣型黑瘤：

在其斑块区，镜下可见基底层有大的黑素细胞增生，核增大，染色质类型不典型。胞浆充满黑素颗粒，树状突变长，可伸展到颗粒层。在丘疹或结节区，瘤细胞通常是梭形的，并扩展到真皮层。

　　3.病理分级

　　(1)按侵袭深度分级：

Clark(1969)在研究了黑瘤侵袭深度与预后的关系后，根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分级越高预后越差。

　　Ⅰ级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。

　　Ⅱ级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。

　　Ⅲ级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮网状层。

　　Ⅳ级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层。

　　Ⅴ级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层。

　　(2)接垂直厚度分级：

Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度与预后的关系，根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度)，将黑瘤分为5级：？0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和？4.50MM。发现厚度越大预后越差。这一显微分级法，以后被广泛采用，并被证实对判断预后具有重要价值。

　恶性黑色素瘤预防

　尽量避免日晒，使用遮阳屏是重要的一级预防措施，特别是对那些高危人群，加强对一般群众和专业人员的教育，提高三早，即早发现，早诊断，早治疗，更为重要。

　　(一)肿瘤浸润深度

　　肿瘤厚度与预后密切相关，Balch等(1982)报道的1442例恶性黑色素瘤疗效分析，其中357例原发灶≤0．75mm者的5年生存率为89%，≥4mm者仅25%。

　　(二)淋巴结转移情况

　　综合文献l～3个淋巴结有转移者的5年生存率为41%～58%，4个以上转移者为8%～26%，虽然病灶厚度和淋巴结转移均为影响预后的重要因素，但淋巴结转移与否似乎对预后的影响更大。

　　(三)病灶部位

　　根据临床分析，恶性黑色素瘤发生的部位不同其疗效亦各异，一般认为发生于躯干的预后最差，位于头颈部者次之，位于肢体者较好。

　　(四)手术方式

　　根据Morton提出的广泛切除范围的标准，病灶厚度≤0．75mm者切除范围距肿瘤边缘2cm～3cm，厚度＞0．75mm而≤4mm时为3cm～4cm，厚度＞4mm者距肿瘤边缘5cm作广泛切除，这样可降低局部复发率，不恰当的局部切除，使局部复发率高达27%～57%，一旦发生局部复发再作非常彻底的广泛切除亦难奏效；对区域淋巴结的处理亦然，一个不符合规格的区域淋巴结清除术，常会促进肿瘤向全身播散。

　　(五)年龄与性别

　　罕见的幼年性恶性黑色素瘤预后较好，45岁以下的恶性黑色素瘤患者的预后较年老患者好，在性别上女性患者的预后明显优于男性。

　恶性黑色素瘤鉴别

　本病应注意与良性交界瘤相鉴别。对于可疑皮损可采用ABCDE标准进行判断。A(Asymmey)代表不对称，B(Borderirregularity)代表边界不规则，C(Colorvariegation)代表色彩多样化，D(Diameter>6mm)代表直径大于6mm，E(Elevation、evolving)代表皮损隆起、进展。如果皮损符合ABCDE标准高度怀疑恶性黑素瘤，需要取活检进行组织病理学检查进一步确诊。但是有些亚型如结节性黑素瘤的皮损不能用ABCDE标准来判断。

　　病理分级：

　　1、侵袭深度

分级Clark(1969)在研究了黑瘤侵袭深度与预后的关系后，根据侵袭深度将黑瘤分为5级。分级越高预后越差。

　　Ⅰ级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。

　　Ⅱ级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。

　　Ⅲ级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮网状层。

　　Ⅳ级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层。

　　V级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层。

　　2.垂直厚度

分级Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度与预后的关系，根据目镜测微器测量的黑瘤最厚部分(从颗粒层到黑瘤最深处的厚度)，将黑瘤分为5级：

　　小于0.75皮肤恶性黑色素瘤、0.76～1.50皮肤恶性黑色素瘤、1.51～3.00皮肤恶性黑色素瘤、3.01～4.50皮肤恶性黑色素瘤和大于4.50皮肤恶性黑色素瘤。发现厚度越大预后越差。这一显微分级法，以后被广泛采用，并被证实对判断预后具有重要价值。

1.巩膜透照

巩膜透照在鉴别诊断上有较大的使用价值。在炎症病变、黄斑盘状变性，脉络膜转移癌或脉络膜血管瘤，均可透光;而在脉络脉黑色素瘤，一般是不透光的。

2.CT检查

CT是一种功能齐全的病情探测仪器，它是电子计算机X射线断层扫描技术简称。CT检查是根据人体不同组织对X线的吸收与透过率的不同，应用灵敏度极高的仪器对人体进行测量，然后将测量所获取的数据输入电子计算机，电子计算机对数据进行处理后，就可摄下人体被检查部位的断面或立体的图像，发现体内任何部位的细小病变。

3.核磁共振成像(MRI)

核磁共振成像也称磁共振成像，是利用核磁共振原理，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，据此可以绘制成物体内部的结构图像。

4.组织病理

黑素细胞异常增生，在表皮内或表皮-真皮界处形成一些细胞巢。这些细胞巢大小不一，并可互相融合。巢内黑素细胞的大小与形状，以及核的形状存在着不同程度的变异。有丝分裂(包括异常的有丝分裂)较良性色素痣更为常见，肿瘤细胞胞质中有色素颗粒。在侵袭性恶性黑素瘤中，肿瘤细胞向真皮或皮下组织浸润生长。