肺淀粉样变性

肺淀粉样变性症状

　　由于病变的类型和受累的器官不同，支气管肺淀粉样变的临床表现多种多样。以下按器官分述：

　  1.喉淀粉样变

 喉是呼吸道局灶性淀粉样变最常见的部位，据报道约占75%。喉淀粉样变约占喉良性肿瘤的1%，至今已报道250余例。发病年龄9～90岁(平均48岁)，男女之比1∶1。假声带为最常受累部位，声带及会厌亦常被累及。主要症状为声音嘶哑，可伴出血，甚至引起致死性上呼吸道出血。重症者可有吸气性呼吸困难、喉鸣等上呼吸道梗阻症状。经喉镜可见弥漫性黏膜肥厚、凹凸不平，或伴有光滑质硬的息肉样肿物。下呼吸道淀粉样变同时侵犯喉者亦不少见，约占12%～40%。偶见其他脏器如泪腺，淋巴结，胃或皮肤淀粉样变累及喉者。Lewis等报道22例喉淀粉样变，其中7例合并气管淀粉样变。22例中，免疫组化染色发现12例λ轻链阳性，5例，κ轻链阳性，仅3例阴性，证实喉淀粉样变的淀粉样原纤维是以轻链为主。

　　2.气管支气管淀粉样变

 气管支气管淀粉样变已报道近200例。发病年龄16～76岁(平均53岁)，男女之比1∶1。绝大部分无基础疾病。临床以多灶性黏膜下斑块最常见(约占85%)，其次为单灶瘤块样肿物，弥漫浸润型最少见。病变一般不扩展至支气管壁外。常见症状有呼吸困难或喘鸣(54%)，咳嗽(49%)，咯血(46%)和声音嘶哑(24%)等。因气道狭窄分泌物滞留常有继发感染，此时咳嗽呈持续性，伴咳脓痰，可有发热、肺部干湿啰音和白细胞增高。支气管阻塞可造成肺叶或肺段不张。病人可出现活动后气短、呼吸困难，查体可见肺容积缩小征和局部呼吸音减低。血管壁淀粉样变导致血管脆性增加及收缩性减弱，且本病常伴凝血机制障碍，故咯血颇为常见。X检查可显示阻塞性肺炎，肺不张和气道局灶性或弥漫性狭窄。约1/4病人X线所见在正常范围。高分辨率CT支气管成像术可更清晰显示气管、支气管壁增厚和腔内突出结节影，有的伴有钙化。支气管镜检可见气道壁多灶或单灶隆起或普遍肥厚变形，管腔狭窄。隆起呈光滑无蒂结节，大小不等(大者可达1cm)，其上覆盖完整苍白上皮。有时支气管完全阻塞。病灶易出血。已报道死于气管支气管淀粉样变20例(均为多灶性或弥漫性病变)，死因主要为出血、感染和呼吸衰竭。7例死于出血者中，4例因经支气管镜夹除病灶引起大出血死亡。2例死于弥漫性病变者尸检证实有原发性系统性淀粉样变。据美国波士顿大学医院15年的观察，30%气管支气管淀粉样变于诊断后7～12年内死亡，近端气道病变预后较远端病变差，病死率高。

　　有学者曾收治1例支气管淀粉样变。患者男性，50岁，因间断发热、咳嗽、咳浓痰及活动后气促4个月经反复治疗不愈而入院。查体右下肺叩浊，呼吸音减低。血白细胞、血气、免疫球蛋白等在正常范围;痰多次查抗酸杆菌阴性。胸片示双肺门影稍浓，右心缘处有三角形密度增高影，与心影呈轮廓模糊征，侧位阴影位于中叶，中叶支气管有阻塞征。肺功能检查示轻度阻塞性通气功能障碍。两次支气管镜检均见双侧叶、段支气管普遍肥厚变形，可见多处息肉样肿物及凹凸不平，易出血，右中叶支气管完全阻塞，右下叶及左舌叶支气管明显狭窄，黏膜充血。于两侧支气管隆起处取活检，经刚果红染色偏光镜下观察确诊为支气管淀粉样变。经抗生素治疗症状减轻，右中叶实变影吸收，部分复张。但右下叶基底段又出现模糊片影。经抗生素及小剂量环磷酰胺治疗后症状完全缓解，右下叶阴影大部分吸收。再次支气管镜检见黏膜肥厚减轻，色苍白，息肉样突起略变平，各支气管开口仍狭窄。诊断为支气管淀粉样变合并右中、下叶阻塞性肺炎和右中叶肺不张。

　　3.肺淀粉样变

 肺淀粉样变迄今已报道160余例。如前所述，肺淀粉样变可表现为单结节型(可演变为多结节)、多结节型、粟粒型(含融合结节型)或肺间质(肺泡隔)弥漫型。发病年龄37～95岁(平均65岁)。

　　单结节型已报道47例，多结节型56例;男女之比1.4～1.5∶1。仅25%单结节型和50%多结节型有症状。主要症状为咳嗽、无痰或少痰、咯血和活动后气促。咯血多为间断小量或痰中带血。肺功能一般不受损。病变常于胸部X线或CT检查时偶然被发现。胸片显示边界清晰的单个或多个圆形阴影，多位于周围胸膜下区，直径1～8cm不等，可有轻度分叶、钙化和空洞形成，有时难与原发性或转移性肿瘤区别。预后较好，有病例报道生存期达20年。极少单结节型(2%)和多结节型(7%)合并系统性淀粉样变。

　　已报道粟粒型或融合结节型32例，男女之比1∶1。本型约90%有症状，主要为呼吸困难、气促、咳嗽、咳少量白黏痰和咯血。查体有时肺部可闻干湿啰音。肺功能检查可显示限制性通气障碍。X线胸片两肺呈弥漫性粟粒状或小结节状影，亦可呈网状结节影，可伴肺门淋巴结肿大(淋巴结淀粉样变)。CT片能更清晰地显示病变的形态和部位。临床诊断有一定困难。已报道的病例中约一半为死后尸检诊断，其余为经支气管镜肺活检或开胸肺活检诊断。较常并发肺部感染。此时常有发热及呼吸心率加快，肺部出现湿啰音或原有干湿啰音明显增多，血白细胞可升高，血沉增快。约16%合并系统性淀粉样变。病变呈慢性进行性，预后较结节型差。

　　肺间质弥漫型已报道31例，全部病例有症状。进行性气促、呼吸窘迫频数最为突出，其他有咳嗽、咳痰、痰中带血等。病人反复并发肺部感染，经常发热和咳脓痰。查体两肺可闻爆裂音。后期出现发绀和低氧血症。肺功能检查多有弥散减低和限制性通气障碍。胸部X线征与粟粒结节型很难区别，亦呈网状或网状结节状影，有时与肺水肿很相似，常伴肺门纵隔淋巴结肿大，可有单例或双例少量胸腔积液。高分辨率CT有助于提示弥漫性肺间质和肺泡隔淀粉样变，除网状和片状阴影外，可见小叶间隔增厚，中下叶散在直径1～4mm边界清晰的小结节，部分可融合，其内可见钙化影。诊断主要靠肺活检病理组织学检查。已报道的31例中64.5%合并系统性或心脏淀粉样变。病情进展快，病人多死于呼吸衰竭、继发感染或全身衰竭。极少数病例呈慢性进行性。生存期约3～5年。

　　有学者观察到1例兼有肺粟粒结节型及肺泡隔型的系统性淀粉样变。患者男性，74岁，因进行性呼吸困难、咳嗽、咳痰、食欲不振消瘦入院。3年前患溃疡性结肠炎，迁延不愈。2年前胸片发现两下肺纹理增多呈网状影。查体呼吸急促，30次/min，两肺呼吸音低，下肺散在湿啰音。血液生化及免疫学检查未见明显异常。胸片示双肺弥漫性网状结节状影，内带有多个密度极高的小钙化影，右侧少量胸腔积液，心影增大。痰及胸水未查到瘤细胞。经氧疗、抗感染及皮质激素并免疫抑制剂治疗效果欠佳，呼吸困难及低氧血症进行性加重，病人于3个月后死亡。尸检发现多脏器受损，肺损害最严重。两肺切面布满灰色小结节，触之质硬有砂粒感。组织学显示结节内含无结构嗜伊红物质，其中心有钙化，经刚果红染色及偏光镜观察证实为淀粉样物。主要侵及肺血管壁及其周围的肺间质，肺泡隔和胸膜也受累。心、肝、脾、肾上腺、结肠及甲状腺也有淀粉样变。

　　迄今共报道胸膜淀粉样变14例，多为系统性淀粉样变的一种表现，亦有个别单纯累及胸膜者。病理见胸膜呈炎症反应，病变多累及小血管及淋巴管，淀粉样物沉积于致密纤维胶原深层及肉芽组织表层之间。胸膜表面常覆盖纤维素性渗出物。胸液多为渗出性。由于淀粉样原纤维常阻塞淋巴管，导致回吸收障碍，故抽胸液后有明显的复发倾向。少数胸液为漏出性，主要因心力衰竭所致。诊断需靠普通胸膜活检、胸腔镜引导下或开胸胸膜活检证实。另外，尚有少数膈肌淀粉样肌病的报道。膈肌淀粉样变可引起跨膈压下降、膈肌无力以至呼吸衰竭，多为全身淀粉样肌病的表现之一。

　　以上各部位淀粉样变可合并存在。呼吸系淀粉样变除可为系统性淀粉样变的一部分外，约20%的病人患有其他基础疾病，最常见者为结核病，高丙种球蛋白血症，干燥综合征、类风湿等结缔组织病，肾病综合征，恶性肿瘤及梅毒等。亦有继发于过敏性肺泡炎和尘肺的报道。这类继发性淀粉样变临床症状往往不明显，多于胸部X线检查或支气管肺组织活检甚至尸检时发现。因此，对呼吸系淀粉样变病人应作有关检查以确定有无基础疾病，以免贻误对后者的治疗。

　　支气管肺淀粉样变较为罕见，临床表现各异，可累及多个系统、器官，继发性者症状常与基础病混淆，故容易漏诊或误诊。因此，提高对本病的认识和警觉性，熟悉各种临床表现，显得十分重要。详细采集病史和认真体检仍是正确诊断的第1步，对可能并发本病的慢性炎症、肿瘤病人或有家族史的病人尤应注意。如1位多发性骨髓瘤者在治疗过程中出现乏力、活动后呼吸困难，胸片发现肺局限性或弥漫性阴影，无感染迹象，C-反应蛋白不增高，就应疑及本病并进行相应的检查。

　　促使考虑本病的往往是胸部X线或纤维支气管镜检所见，因不少病人无症状，尤其是肺结节型。胸片对肺淀粉样变有重要提示作用，可显示病变的程度和类型，支气管镜检查则可直观气管支气管树的形态改变并取活检。肺部有病变者也应行此项检查以确定是否并存气道损害。肺部高分辨率CT和支气管成像术能更清晰地显示病变部位和细节。肺功能和血气检查只起辅助作用，大部分病人结果在正常范围。淀粉样物沉积是形态学的改变，故病理组织学检查是诊断本病的金标准。获取足够的到位的标本是组织学检查的关键。喉、气管支气管标本可不止1次或多处采取，以提高阳性率。对弥漫性肺病变可行经支气管镜肺活检(TBLB)，对肺周边较大结节型可在X线或超声引导下行经胸壁肺活检。近年开展的经胸腔镜电视引导下胸膜及肺活检，可清晰观察邻近胸膜的病灶，采取较大块的组织标本，损伤及并发症较开胸肺活检少，但需一定的设备及操作技巧，且费用昂贵。开胸肺活检可取得最可靠的标本，一般在以上检查不能确定诊断时施行。不论哪种活检，都应注意合并出血的问题。事先要做好防出血的准备，操作时动作尽量轻柔准确。

　　一旦支气管肺淀粉样变确诊，还应检查有无其他器官受累。可根据临床症状作骨髓活检、腹部皮下脂肪活检、皮肤活检、直肠黏膜活检或肾组织活检等，以确定是否为系统性淀粉样变。支气管肺淀粉样变的检查顺序参见图1。

　　如前所述，对本病的疑诊主要在于临床医师的熟悉程度和警觉性。对患有可能并发淀粉样变的基础疾病，无明显诱因出现活动后气促、声嘶、咳嗽或咯血，纤维喉镜或支气管镜见气道斑片状肥厚或结节隆起，胸片示肺内孤立结节或网状结节状影或反复肺不张者，应考虑到本病，并积极作有关病理组织学检查以明确诊断。

　　一、发病原因

　　支气管肺淀粉样变的病因尚未完全阐明。目前认为，占本病绝大多数的局灶性气管支气管和肺结节性淀粉样变主要属A1型，其淀粉样物主要来源于免疫球蛋白。淀粉样物在支气管肺内过度沉积可能与以下因素有关：

　  1.支气管相关淋巴组织(BALT)

发生异常免疫反应，来自B淋巴细胞的浆细胞在局部呈过度的单克隆增殖和异变，生成结构异常或超出机体清除能力的过量正常免疫球蛋白及碎片，其降解产物形成相应的轻链片断，于支气管肺组织沉积为淀粉样物。有作者认为，巨噬细胞是免疫球蛋白多肽前体转化为淀粉样结构的重要场所，故淀粉样变周边区往往有浆细胞和巨噬细胞浸润。浆细胞瘤、淋巴瘤并发淀粉样变的病例报道支持这一理论，临床尚可见浆细胞瘤或淋巴瘤转变为淀粉样瘤(amyloid tumor)的事例。

　　2.由于肺局部的炎症

病变使血管通透性增高，循环血中有关蛋白前体大量从血管漏出，沉积于肺。浆细胞、吞噬细胞的聚集与激活反映了局部的炎症反应。一些病例中支气管肺淀粉样物含血清单克隆蛋白支持这一理论。淀粉样物的生成和沉积似受T淋巴细胞的调控。胸腺发育不良的先天性免疫功能低下者，易发生淀粉样变。在切除胸腺的动物中诱发淀粉样变，所需时间明显短于正常动物。局部T淋巴细胞功能降低和B淋巴细胞功能亢进，pH值降低，有利于淀粉样物沉积。

　　弥漫性肺间质或肺泡隔淀粉样变可源于AL、AA蛋白或甲状腺素运载蛋白。作为系统性淀粉样变的表现之一，其病因及发病机制有以下可能：

　　3.原发性系统性淀粉样变或合并于多发性骨髓瘤

骨髓浆细胞恶性增生(浆细胞病)，导致亚临床型或临床多发性骨髓瘤，伴AL原纤维肺内沉积。

　　4.继发于慢性感染

(结核病、化脓性骨髓炎、麻风病)，慢性炎症(类风湿性关节炎、克罗恩病)或恶性肿瘤(霍奇金病、肾癌)等，较为少见。此时血清急性反应蛋白显著增高，其中血清淀粉样物相关(SAA)蛋白也持续升高。AA蛋白即是SAA蛋白的降解产物，引起继发性或炎症相关性淀粉样变。有报道AA蛋白主要来自受激惹的巨噬细胞，正常人血中有微量存在，分子量约8500，慢性感染及炎症疾病时可大量生成。

　　5.家族常染色体显性遗传性和老年性淀粉样变

淀粉样物主要来自血浆甲状腺素运载蛋白。其结构产生变异，由蛋氨酸取代缬氨酸，因而具有致淀粉样变原性。甲状腺素运载蛋白95%来源于肝脏，主要沉积于中枢神经系统、心肌和肺间质。现认为弥漫性肺间质淀粉样变主要是循环血有关蛋白前体从血管漏出沉积的结果，部分与炎症所致血管通透性增高有关。漏出的蛋白质片断降解后与细胞外基质结合，形成淀粉样物原纤维。患者血中可查到单克隆蛋白前体，病灶区可不伴浆细胞浸润等，支持这一论点。

　　二、发病机制

　　在电镜下淀粉样物的95%由均一的晶状原纤维组成，其余5%呈五角形中空的“炸面包圈”样结构。原纤维系不同类型的蛋白质或多肽，直径约10～15nm，长度不一，约8000nm。在X线衍射下观察原纤维由两个亚单位组成，排列成β折叠层片状(β-pleated sheet)，这可解释刚果红染色后在偏光镜下呈双折射体(取决于偏光镜与晶轴的对向)。而“炸面包圈”样结构的化学物理特性在各种淀粉样变中是相同的，它由可溶性循环血浆蛋白衍生而来，称可溶性淀粉样物蛋白(SAP)，为肝细胞合成的产物，可能是淀粉样物的支架结构。

　　淀粉样物的各类蛋白原纤维均来自其可溶性前体，一旦沉积于组织，在生理情况下就变为不溶性，且不被蛋白酶水解。尽管形态一致，现已阐明15种淀粉样物原纤维的化学结构。系统性和大部分局灶淀粉样变来自3种前体蛋白，即免疫球蛋白轻链(AL)、淀粉样物相关蛋白(AA蛋白)或转甲状腺素醛(甲状腺素运载蛋白，transthyretin，TTR，既往称甲状腺素结合前白蛋白，TBPA)。AL是最主要的1种。一些免疫球蛋白轻链的可变区(variable region，尤其是lambda区)具有潜在的淀粉样变原性。经蛋白酶水解后，轻链中的可变区即与恒定区(constant region)分离，继而形成淀粉样原纤维并沉积于组织中。AL蛋白的分子量为5000～25000万。较少见的来源有肾透析相关性淀粉样变的β2微球蛋白，老年瓦尔茨海默病和心房淀粉样变的β蛋白和心钠素，伴甲状腺髓样癌淀粉样变的前降钙素，Ⅱ型糖尿病胰岛病变的胰岛细胞淀粉样多肽等。

　　喉气管支气管淀粉样变可呈单结节、多结节或弥漫型，单灶与多灶之比约为2∶5。淀粉样变的共同组织学特点为细胞外均质嗜伊红玻璃样物沉积，呈不规则团块状或片状，可被过碘酸-雪夫(PAS)试剂染成紫色，对刚果红有嗜染性，在光镜下被染成橘红色，在偏光镜下呈苹果绿或黄色双折射体。沉积物周围常有不同数量的淋巴细胞和浆细胞浸润及多核巨细胞反应。病变多位于黏膜下，可深达软骨周围，侵及血管壁或浆液黏液腺基底膜，或包绕黏液腺。在脂肪组织中可呈透明环状。约14%有骨质或软骨化生，个别病例骨化异常明显，形成继发性气管支气管骨化病(tracheobronchopathia ossific deposits)。病变部黏膜上皮完整，偶可见鳞状化生。

　　肺结节型病变多位于肺周围胸膜下区，呈灰色光亮结节，大小不等，大者直径8cm，可对肺实质造成明显挤压，小者不及1cm。有的含白垩质小点或形成硬块。结节中或邻近小血管壁和肺泡隔也有淀粉样物沉积，外周常有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞呈不规则片状浸润和巨噬细胞反应(吞噬淀粉样物)。25%的病例可见钙化、骨化或软骨化生，约5%病例有空洞形成。粟粒型病变广泛分布于肺间质和血管及其周围，呈小结节或条片状。血管病变主要累及肺肌型血管的肌层，也可伴有钙化及骨化。肺间质弥漫型(泡隔型)病理示两肺体积增大，灰色，质地呈橡胶状。病变主要位于肺泡隔间质和小动、静脉周围，电镜下显示淀粉样物于胶原纤维聚集处最多见，可导致肺泡隔明显增厚和毛细血管阻塞，并发轻度纤维组织增生。肺泡隔薄部(即肺泡上皮和肺毛细血管内皮基底膜融合为一的部位)较少受累。

肺淀粉样变性预防

　　积极治疗能诱发本病的原发病是最主要的预防措施。近年来并发于结核、化脓性疾病者已很少见，表明预防原发病是有效的。

肺淀粉样变性鉴别

　　喉淀粉样变须与喉部良、恶性肿瘤和喉返神经麻痹鉴别。二者均有声音嘶哑症状，但与本病鉴别并不困难。喉部肿瘤可经活检病理组织学证实。喉返神经麻痹则无局部黏膜肥厚或息肉样改变，间接喉镜和纤维喉镜可见一侧声带麻痹，不能闭合。胸片可显示纵隔淋巴结肿大，导致喉返神经受压，多因肺癌淋巴结转移所致。

　　气管支气管淀粉样变应与支气管结核及肿瘤鉴别。支气管结核常伴肺结核，多有刺激性咳嗽、发热、盗汗等结核中毒症状，支气管镜下可见黏膜充血、干酪样坏死或溃疡形成，与本病黏膜完整苍白完全不同。刷检或灌洗液中可查到抗酸杆菌。支气管癌病情进展快，较早出现阻塞症状，支气管镜下黏膜肿块明显，可伴上皮损伤、出血、糜烂或呈菜花样，可覆白苔样坏死物。以上表现可资与本病鉴别。最后诊断有赖于病理组织学检查结果。

　　肺结节型淀粉样变应与肺良、恶性肿瘤或转移癌鉴别。肺弥漫性粟粒型或肺泡隔型淀粉样变则与肺间质纤维化、结节病、过敏性肺泡炎等弥漫性间质病及含铁血黄素沉积症、肺泡微结石症等沉积性疾病鉴别。对此需采用各种必要的活检手段，积极获取标本，经病理学检查明确诊断。

肺淀粉样变性检查

　　淀粉样原纤维类型的鉴别可采用免疫荧光法和免疫组化法，免疫过氧化酶染色可鉴别淀粉样物中和浆细胞中的lambda(λ)轻链和kappa(κ)轻链。应用抗AL、AA蛋白和甲状腺素运载蛋白单抗可确定多数病人的类型。也可用高锰酸钾消除刚果红染色法区别AA蛋白(能被消除)和AL(不能消除)。淀粉样物化学抽提后行氨基酸测序，能更准确地判定类型。

　　X线胸片对肺淀粉样变有重要提示作用，可显示病变的程度和类型，支气管镜检查则可直观气管支气管树的形态改变并取活检。肺部有病变者也应行此项检查以确定是否并存气道损害。肺部高分辨率CT和支气管成像术能更清晰地显示病变部位和细节。肺功能和血气检查只起辅助作用，大部分病人结果在正常范围。淀粉样物沉积是形态学的改变，故病理组织学检查是诊断本病的金标准。获取足够的到位的标本是组织学检查的关键。喉、气管支气管标本可不止1次或多处采取，以提高阳性率。对弥漫性肺病变可行经支气管镜肺活检(TBLB)，对肺周边较大结节型可在X线或超声引导下行经胸壁肺活检。近年开展的经胸腔镜电视引导下胸膜及肺活检，可清晰观察邻近胸膜的病灶，采取较大块的组织标本，损伤及并发症较开胸肺活检少，但需一定的设备及操作技巧，且费用昂贵。开胸肺活检可取得最可靠的标本，一般在以上检查不能确定诊断时施行。

　　一旦支气管肺淀粉样变确诊，还应检查有无其他器官受累。可根据临床症状作骨髓活检、腹部皮下脂肪活检、皮肤活检、直肠黏膜活检或肾组织活检等，以确定是否为系统性淀粉样变。