巨细胞病毒感染症

　　一、症状

　　1.先天性感染

　　先天性感染的婴儿可仅表现为巨细胞病毒尿，除此之外无异常。严重时CMV感染可引起流产，滞产或出生后死于出血，贫血或广泛的肝脏或中枢神经系统损伤。

　　与乙型肝炎及单纯疱疹病毒等相同，巨细胞病毒(简称CMV)可由孕妇经胎盘传给胎儿。多发生在母体初次感染或既往感染的再激活之后，前者胎儿出现严重病变的危险性高于后者。妊娠越早期获得的感染导致胎儿的病变也越严重。妊娠期的CMV感染常轻或无症状，所以产前难被发现。受感染的胚胎白细胞播散全身，侵犯胎儿的各器官，导致发育异常。先天性CMV感染可引起新生儿早产，90%出生时无明显症状，少数可于数月或数年后出现。5%于出生时或出生后不久出现典型的巨细胞包涵体病症状，表现为低体重、小头畸形、视网膜脉络膜炎、黄疸、肝脾肿大、间质性肺炎、抽搐、血小板降低等，病死率极高。存活者可有严重的精神发育迟缓及失听等。CMV是造成智力缺陷最常见的病毒，可有永久性的脑损害，也可表现为智力或听力障碍。

　　2.健康人的获得性感染

　　健康人的获得性感染无论是出生后或是一生中任何时候获得的CMV感染常常是无症状的。巨细胞病毒单核细胞增多症或巨细胞病毒性肝炎可为一种急性发热性疾病。

　　婴儿CMV感染是指分娩时通过有CMV存在的产道受感染，或出生后通过带病毒的母乳而受染。多数在出生后2-4月内发病，症状轻，多属亚临床型，也可有中等黄疸、肝脾肿大、肝功能异常、淋巴结肿大、间质性肺炎、皮疹等，如无细菌并发感染，多自行缓解，偶可留下智力障碍。

　　儿童在托儿所、幼儿园等集体生活中密切接触，CMV可经唾液及尿等污染手及玩具而传播。临床表现与成人获得性感染相仿，但颈淋巴结肿大较成人为甚。健康成人可从儿童获得感染，也可由性交感染，性生活杂乱的人受染更多。临床表现主要是嗜异性凝集试验阴性的单核细胞增多征群，表现为发热，热程平均3周，可达5周，有肌痛、头痛、皮疹、扁桃体炎、全身淋巴结肿大、黄疸、肝脾肿大等，也可表现为心肌炎、Guillain-Barre综合征、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等。周围血象白细胞增多，以淋巴细胞为主，有异常淋巴细胞出现。

　　3.免疫缺陷者的感染

　　免疫功能抑制患者的CMV是这类患者的主要发病和致死原因。因潜伏病毒的再活动而发病，可累及肺，胃肠道或中枢神经系统。在艾滋病晚期，CMV感染常引起视网膜炎及结肠或食管溃疡性疾病。

　　恶性肿瘤、结缔组织病及器官 移植者等维持免疫抑制治疗者的CMV感染可由潜伏的病毒(潜伏在宿主、血制品或移植的器官内)再激活引起。输血，特别是输白细胞、骨髓移植、肾移植等都易获得CMV感染，艾滋病有极高的CMV感染率。在输入含有CMV的新鲜血后2～4周，可发生输血后综合征，其特点为发热持续2～3周，伴有不同程度的肝炎，脾肿大以及特征性的非典型淋巴细胞增多症，与传染性单核细胞增多症相似。病情与自发性CMV单核细胞增多症相似，但脾肿大更常见。

　　器官移植者常于移植后1-2个月内发生CMV感染，常为亚临床型，但如发病，则临床表现多而重，最常见的是发热、间质性肺炎，也可有肝炎、视网膜炎及胃肠道症状等。间质性肺炎是骨髓移植及肾移植患者常见的死亡原因，起病慢，患者有气急、干咳、紫绀，两肺下可闻及湿罗音。轻者可无明显症状，胸部摄片时发现两侧间质炎症，2一3周后自愈。器官移植者发生CMV感染后，发生排斥的危险较高，排斥一般在移植后一个月内发生。CMV感染本身也可造成免疫抑制，使之易引起其他机会病原体，如细菌、真菌、卡氏肺孢子虫和单纯疱疹病毒等的感染与播散。此外，CMV与Kaposi肉瘤和恶性肿瘤有关，可发生在前列腺、直肠和子宫颈等处。

　　二、诊断

　　临床诊断CMV感染是困难的，但有如下情况可能为本病，再结合病原学及血清学检查以明确诊断：

　　(1)凡早产、先天畸形及营养不良的婴儿，或在新生儿期出现原因不明的黄疸、肝脾肿大、紫癜、鼻出血、小头畸形和脑、眼损害者。

　　(2)儿童或成人有嗜异性凝集试验阴性的单核细胞增多征群者。

　　(3)免疫功能低下者或骨髓、肾脏移植者等出现发热及间质性肺炎经抗生素治疗无效者。

　　一、病因

CMV感染可引起机体的免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下降。CMV感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、NK细胞及CTL细胞的功能有着显著的影响。

　　1、对胸腺、脾脏的影响

　　实验室急性CMV感染的新生豚鼠，胸腺发育受抑，T细胞数减少，成年鼠感染CMV后，88%胸腺可检出CMV。

　　CMV感染致脾功能受影响，脾脏淋巴细胞对conA刺激的增殖下降，脾细胞产生的IL-2显著降低。

　　2、对免疫细胞的影响

　　CMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。CMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核细胞中复制，其中单核吞噬细胞最易感染CMV，淋巴细胞在免疫反应中具有重要的调节功能和效应功能。CMV感染后，可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。

　　CMV感染多表现为急性单核细胞增多症。外周血淋巴细胞对有丝分裂原、CMV抗原和HSV抗原增殖反应减弱，诱导干扰素水平下降，CD4/CD8比值从1.7±0.7下降为0.2+0.2,T细胞活性降低.这种变化有的可持续相当长时间,病后10个月，大多数患者T细胞亚群比例仍未完全恢复正常。

　　CMV感染的免疫抑制作用主要是被病毒感染的大单核细胞和CD8细胞的功能异常所致。单核吞噬细胞在抗CMV免疫中起着枢纽作用，不但可以直接吞噬、杀伤病毒，更重要的是可以处理、提呈抗原，分泌细胞因子，调控和扩大免疫反应。当CMV感染后，单核吞噬细胞功能受到影响，CMV感染巨噬细胞引起其吞噬功能降低，细胞内氧自由基产生减少，FC受体、补体受体的表达发生改变，且其抗原提呈功能降低，产生IL-1降低，对IL-1及IL-2的反应亦降低。Moses等用胸腺细胞增殖试验检测，IL-1活性降低，IL-1产生降低可引起TH/TS细胞比例失衡。

　　NK细胞有拮抗CMV扩散的作用。NK细胞积极参与了抗CMV感染的全过程，但存在高的NK活力不一定是保护性应答，而是活动性感染的证明。NK细胞虽不能阻止原发性CMV感染的出现，但一旦存在感染后，NK细胞能在CMV感染早期出现，有限制扩散、使感染局限的作用。NK细胞、CTL细胞是抗CMV的重要效应细胞。在CMV复制早期，感染性病毒体产生前，它们能裂解感染细胞，使病毒在细胞间扩散流产。在小鼠模型中，病毒作用了3-5天时，抗病毒效应由NK细胞介导，NK细胞活性可由IFN增强。6-21天，脾、外周血存在CTL细胞的杀伤活性。NK细胞、CTL细胞活性的高低决定了机体对CMV感染的敏感性及感染恢复的难易性。但CMV感染时，NK细胞及CTL细胞活性亦受到严重影响。此外，特异性细胞免疫有阻止CMV感染再发作用。有人检测了20个发生CMV感染肾移植受者T细胞应答，发现有14个有CMV细胞毒应答，而6个不出现细胞毒应答者有严重的临床后果。因此，特异性T细胞存在，有阻止CMV感染再发的作用。

　　3、抗体有降低CMV感染的毒力作用

　　机体受CMV的感染后，可出现多种抗体。乳汁、宫颈分泌物、唾液中尽管有特异性抗体出现，包括中和抗体。但仍能检出CMV，说明抗体并不能阻止病毒扩散。胎儿从母体被动获得的抗体不能阻断经宫内、产道或乳汁传播的感染。研究证明，致死性CMV攻击前，在小鼠腹腔或静脉注入0.2ml高效价抗CMV球蛋白，可完全保护动物免于死亡。1个月后再用CMV等二次攻击，动物仍全部存活，表明抗体有降低CMV的毒力作用。

　　初次感染后，CMV将在宿主细胞中无限期存在成潜伏状态。可能累及多种组织器官，尸检提示肺、肝、胰、唾液腺、中枢神经系统及肠也可能是病毒潜伏场所。先天性感染的严重程度，与缺乏产生沉淀抗体的能力和T细胞对CMV的应答有关。儿童和成年人感染CMV后，在外周血中出现具有抑制细胞毒表型的活化T淋巴细胞，如果宿主的T细胞功能受损，潜伏的病毒就可能复活并引起多种症候群。组织移植后发生的慢性刺激，为CMV活化，诱发疾病提供了条件。某些针对T细胞的强烈免疫抑制剂如抗胸腺细胞球蛋白，与临床CMV症候群高发率有关。此外，CMV在功能上可作为辅助因子，使潜伏感染的HIV活化。

　　一、巨细胞病毒感染症预防

　　(1)进行有意识的身体素质的锻炼。提高机体免疫机能及抗病能力，特别是育龄期妇女，以减少巨细胞病毒对胎儿的严重危害。

　　(2)对于孕妇或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患者要注意保护，使她们远离传染源。

　　(3)注意环境卫生、饮食卫生。

　　(4)乳汁中巨细胞病毒阳性者，不应哺乳。

　　(5)免疫防治。尚在研究和探索中。

　　CMV引起细胞内感染后，灭活疫苗无明显预防的作用。怀孕早期发现有CMV原发感染及/或羊水细胞中有CMV抗原时，应中止妊娠。减毒活疫苗可使被接种者产生抗体，并产生对CMV的细胞免疫，减少症状性CMV感染的发生。CMV高价免疫球蛋白对血清CMV阴性的骨髓移植受者的症状性CMV感染，有一定的保护作用，但不能预防再感染。在接触患儿尿液或唾液后应仔细洗手，以预防后天性CMV感染。

　　预防输新鲜血引起的CMV感染，可用下列方法：①使用冷冻血液或经冲洗的血液;②血液输入前须贮存48小时以上;③使用经放射线照射过的血液;④使用血液滤器除去血液中的巨细胞。

　　二.其他注意事项

　　先天性巨细胞包涵体病患儿病死率高，后遗症较多。尤其有黄疸、血小板减少、颅内钙化和肝脾肿大者预后不良。多死于肝硬变，存活者常遗留永久性的神经系统后遗症，如小头畸形、智力低下、发育及运动障碍、耳聋等。但也有一些宫内感染的婴儿能够存活而无明显后遗症。后天获得性巨细胞包涵体病多为自限性，预后较好。但原有严重的慢性消耗性疾病、器官移植、AIDS患儿或长期应用免疫抑制剂者预后不良。

　　巨细胞病毒感染症鉴别

　　1、与婴儿肝炎综合征相鉴别

　　一岁以内婴儿出现黄疸，肝脾肿大和肝功能异常的症状征侯群，且病因复杂，预后较差，对婴儿的生长发育影响较大，严重的可引起肝硬化，肝功能衰竭而危及生命。

　　2、与先天性胆道梗阻相鉴别

　　累及肝胆管可以是一段、一个局部、一叶或双侧的肝内胆管。本病多见于男性，患者在出生后的5～20年多无临床症状。一般于青年时期开始发病，但少数病人亦可终身无症状。腹痛、畏寒、发热及黄疸是本病的主要症状。

　　3、与全身性单纯疱疹相鉴别

　　有复发性口唇疱疹、皮肤疱疹、急性疱疹性口龈炎和急性疱疹性角膜结膜炎。少见的有急性疱疹性神经系统感染如脑膜炎、脑炎、脊髓炎和神经根炎。

　　4、与先天性白血病相鉴别

　　患者出生时皮肤表现最为常见，除紫癜外白血病结节，肝脾肿大，呼吸困难较为多见。

　　5、与败血症相鉴别

　　临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。

　　6、与先天性风疹综合征相鉴别

　　表现为活产的患婴可表现一些急性病变，如新生儿血小板减少性紫癜，出生时即有紫红色大小不一的散的斑点，且常伴有其他暂时性的病变和长骨的骺部钙化不良、肝脾 先天性风疹患者肿大、肝炎、溶血性贫血和前囱饱满，或可有脑脊液的细胞增多。

　　巨细胞病毒感染症检查

　　1、各种分泌物中检测

近年应用免疫印迹法和分子杂交技术直接从尿液，CMV抗原和DNA是既迅速又敏感，准确的方法。

　　2、检测细胞内抗原

不论是初次感染或复发感染，当病毒血症时，可用葡聚糖液提取外周血单个核细胞，制成涂片，加CMV单克隆抗体，采用免疫酶或荧光染色，检测细胞内抗原。

　　3、电镜检查

　　由于CMV有典型的疱疹病毒结构，因此可用电镜直接检测尿标本或感染组织中的病毒颗粒，也可再用特异性的荧光抗体检测此病毒颗粒的特异性。

　　4、血清学检查

　　应用免疫荧光、补体结合、酶联免疫吸附、乳胶凝集等血清学技术可检测CMV特异性的IgG及IgM，适用于早期感染和流行病学调查。单份血清IgG阳性说明曾有过感染，双份血清效价4倍增高说明新近感染，但有时抗体增高需数周之久，因此急性期取血后应于2-8周后各取恢复期标本检测。单份血清IgM 阳性，即有诊断意义，由于IgM不能通过胎盘，因此新生儿脐带血如获阳性即可诊断先天性感染。

　　5、病原检查

　　细胞培养分离病毒：尿液、咽洗液、血细胞等标本采取后宜置于4℃冰箱中，最好立即进行检查，常用的是人胚纤维母细胞或包皮上皮细胞培养，一般在1-2周后可见到细胞变圆、团聚等病变。