小儿半乳糖血症

　　一、症状

　　半乳糖血症系半乳糖-1-磷酸尿苷酸转移酶(galactose-1-phosphateuridyltransferase，Gal-1-PUT)缺乏所引起的先天性代谢紊乱性疾病。导致婴儿不能代谢奶汁中乳糖分解生成的半乳糖，令血液和尿液中半乳糖增多。主要症状是营养障碍、白内障、智力低下和肝脾肿大等。该症发生于先天性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的人。食物中无半乳糖时，症状可好转。典型者在围生期即发病，常在喂给乳类后数天即出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等症状，继而呈现黄疸和肝脏肿大。小儿生长发育缓慢，体重不增加，智力发育不良。若尿检查有蛋白、管型。不能及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，在2～5周内发生腹水、肝功能衰竭、出血等终末期症状。如用裂隙灯检查，在发病早期即可发现晶体白内障形成。约30%～50%患儿在病程第1周左右并发大肠埃希杆菌败血症，使病情更加严重。未经及时诊断和治疗的患儿大多在新生儿期内夭折。少数患儿症状可较轻微，仅在进食乳类后出现轻度的消化道症状，但如继续使用乳类食物则在幼婴儿期逐渐呈现生长迟缓、智能发育落后、肝硬化和白内障等征象。成人后能产生尿苷二磷酸-半乳糖焦磷酸化酶（UDP-galacto－sepyrophosphorylase），能将半乳糖-1-磷酸转化为UDP半乳糖，使半乳糖不会蓄积。   二、诊断标准

　　 临床表现：患儿经母乳或牛奶喂养以后才会出现症状。其严重程度与摄入的奶量及时间有关。肝脏病包括胆汁淤积、广泛脂肪变性、无炎性细胞浸润，以后有假胆管形成、假腺体增生，肝细胞破坏，假腺体增生是半乳糖血症的特点，但无特异性。随疾病进展出现细纤维组织增生。纤维组织增生始于门脉周围，以后向门脉区延伸构成桥状联接，以后形成再生结节，在肝硬化过程中其变化与酒精性肝硬化相似，在整个病变过程中始终无明显的炎性细胞浸润。除肝脏病变外，肾皮质、髓质连接处肾小管扩张，门脉高压可致脾肿大，脑部病变轻微。轻型者生后有一段时间较正常，尔后喂养困难，拒食，肝肿大，易患白内障，智力发育落后。重型者起病早，黄疸持续不退，呕吐，腹泻，肝、脾肿大，易并发败血症，可因低血糖而发生惊厥； 继之可发生肝硬变、水肿、腹水以及出血倾向。疾病严重程度差异很大，如怀孕期间母亲食乳过多，则婴儿出生后即可有黄疸。 

　　一、发病原因本病为常染色体隐性遗传病。基因频率为32‰，群体发病率为1/10万。半乳糖分解代谢中的这3种酶(激酶、转移酶和异构酶)的先天性缺陷临床均已发现，其中以半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷较为多见。 正常情况下，婴儿哺乳后，乳中所含的乳糖经消化酶分解为半乳糖和葡萄糖，半乳糖在激酶的作用下形成半乳糖-1-磷酸，进而在肝脏中经半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（galactose-1-phosthateuridyltransreraseGal-1-PUT）的催化转变成葡萄糖-1-磷酸，进入酵解途经。若由于基因突变引起病儿红细胞和肝细胞中缺乏Gal-1-PUT致使半乳糖-1-磷酸转变成葡萄糖-1-磷酸的过程受阻，导致半乳糖和半乳糖-1-磷酸大量聚积在血流和组织内，并随尿排出。中间产物半乳糖-1-磷酸(Gal-1-P)对细胞有害，主要侵犯肝，肾，脑和晶状体，故患儿哺乳后数日出现呕吐、腹泻、脱水等症状。一周后，肝脏肿大，出现黄疸、腹水和白内障。数月后出现智力发育障碍，常夭折。这就是半乳糖血症。如不及早防治，在婴儿期就会死亡。若早期诊断出来，喂以不含乳糖和半乳糖的食物，婴儿可以正常发育。若中途停止乳类食物可改善症状，但智力不能恢复。如果发现较晚，肝脏已经受损，就会发生白内障和智力低下，虽作治疗，也难以恢复健康。二、发病机制　发病机制尚未完全清楚。现多认为，半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的编码基因(GLAT)位于9p13～p21，它的缺陷即导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代谢旁路生成的半乳糖醇在各种组织中积累。1-磷酸半乳糖具细胞毒性，对糖代谢途径中的多种酶有抑制作用，特别是葡糖磷酸变位酶的作用被阻抑后不能使1-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，阻断了糖原的分解过程;高浓度的1-磷酸半乳糖还抑制葡萄糖异生过程，因而在临床上呈现低血糖症状。半乳糖进入晶体后即被醛糖还原酶(aldose reductase)还原成为半乳糖醇，沉积在晶体中造成晶体内渗透压增高、含水量增加、氨基酸转运和蛋白合成降低等代谢异常，最终形成白内障。本型患儿的肝、肾、脑等组织中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存积，这类异常代谢产物改变了组织细胞的渗透克分子浓度和其能量代谢过程，致使这些器官功能受损。尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺乏性半乳糖血症较少见，尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶的编码基因位于lpter～lp32，根据酶缺乏累及组织的不同可以分为两种亚型：大多数患儿为红、白细胞内表异构酶缺乏和半乳糖-l-磷酸含量增高，但成纤维细胞和肝脏中酶活力正常，故患儿不呈现任何症状，生长发育亦正常;另有少数患儿酶缺陷累及多种组织器官，临床表现酷似转移酶缺乏性半乳糖血症，但红细胞内转移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可资鉴别。本型在治疗过程中应定期监测红细胞内半乳糖-l-磷酸。

　　一、治疗 　　

  　二、预后　  　患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。

　　一、鉴别

　　新生儿溶血病：由于母体存在与胎儿血型不相容的血型抗体(1gG)引起。因胎儿红细胞进入母体循环，当母体缺乏胎儿红细胞所具有的抗原时，母体就产生相应的血型抗体，此抗体通过胎盘进入胎儿循环，则引起胎儿红细胞凝集、破坏。人类血型系统有40多种，但以ABO和Rh血型系统母婴不合引起溶血者为多见，其他如MNS、Kell、Duffy、Kidd等血型系统不合引起的溶血病极为少见。轻型者，出生时与正常新生儿无异，1～2天后逐渐出现黄疸和贫血、程度日益加深，或稍有嗜睡拒食；重者嗜睡、拒食、拥抱反射由强转弱，贫血、肝脾肿大渐趋明显，黄疸的色泽加深。需与本病鉴别。

　　一、检查

　　   早期正确诊断需依赖实验室检测。1.新生儿期筛查 通过对新生儿进行群体筛查不仅可以达到早期诊断和治疗的目的，还可以为遗传咨询和计划生育提供资料。大多数筛查中心都选用两种方法：　  (1)Beutler试验：用于检测血滴纸片的半乳糖-1-磷酸尿酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高。(2)Paigen试验：是用于检测血滴纸片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，优点是很少假阳性，并且3种酶缺陷都可被检出。应用双质谱联用仪(tandem MS)进行筛查尤为便捷、正确。2.尿液中还原糖测定：尿中还原糖水平正常而班氏试验阳性者应疑为半乳糖血症，可有蛋白尿及氨基酸尿。 尿液中可能排出的还原糖种类较多，如葡萄糖、半乳糖、乳糖、果糖和戊糖等，故在定性试验阳性时，应进一步采用滤纸或薄层层析方法进行鉴定。3.酶学诊断：红细胞内半乳糖代谢酶缺乏，血中半乳糖浓度增高。红细胞中半乳糖—1— 磷酸尿苷酰转移酶活性降低或缺如。外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞，或肝活检组织等均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。本病纯合子患儿的酶活性缺如或甚低;杂合子携带者的酶活性则为正常人的50%。近年来通过对酶缺陷特征的研究，发现了本病的各种变异型(表1)。其中，以Duarte型最为多见。纯合的Duarte型酶活性为正常的50%，杂合的Duarte型则达75%，由于临床上都不呈现症状，故仅可通过群体筛查始能发现。“Negro”型的红细胞缺乏转移酶活性，但其肝、肠等组织仍有部分酶活性存在，因此临床亦无症状。 　　4.其他 必要时应检测肝功能、凝血机制、血糖、血电解质和血、尿培养等项目以利诊断。常规做X线、B超等检查，可发现肝脏肿大、肝硬化、脾大、腹水等。裂隙灯检查，可发现白内障，尚可发现眼底病变，如视网膜剥离、眼球内出血等。脑电图检查可发现异常波形。