小儿非霍奇金淋巴瘤

小儿非霍奇金淋巴瘤症状诊断

　　NHL临床表现差异大，一些病人仅有外周淋巴结肿大，几乎无全身症状，病理也一目了然，因此在活检后即明确诊断。但另一些病人临床表现复杂而危重，而且病理标本的获得与病理诊断均十分困难。各种病理亚型有相对特殊的临床表现。

   1.非特异性症状

 发热，热型不定，浅表淋巴结肿大，盗汗。肿瘤可原发于身体任何部位并出现与肿瘤部位相关的压迫症状。无有效治疗时肿块活检部位或肿块外伤后可长久不愈。晚期病人出现消瘦、苍白、肢体疼痛、出血倾向，肝、脾肿大，肾脏也可因浸润而肿大，并可触及。

　　2.淋巴母细胞型(70%为T细胞性)

 70%原发于胸腔，特别是纵隔。当原发于纵隔时常见症状有胸痛、刺激性咳嗽、吞咽困难、气促、平卧困难，重者有发绀、颈头面部及上肢水肿，胸部X线平片可见中、前纵隔巨大肿块，可伴有不等量胸腔积液。腹腔为原发部位较少见。少数病人在诊断时就有中枢神经系统浸润，并出现相应症状与体征。在淋巴母细胞型NHL骨髓浸润较常见，此时无论从细胞形态学、免疫学还是细胞遗传学均较难确定究竟是ALL还是NHL骨髓浸润。

　　3.小无裂型(95%以上为B细胞性)

 原发于腹腔较多见，可有腹痛、腹围增大、恶心、呕吐、大便习惯改变，肝、脾肿大，腹水。有时可表现为肠套叠、胃肠道出血、阑尾炎样表现，甚至少数病人发生肠穿孔等急腹症。右下腹肿块较多见，需与炎性阑尾包块、阑尾炎鉴别。其次较多见的原发部位为鼻咽部，出现鼻塞、打鼾、血性分泌物及吸气性呼吸困难。

　　4.大细胞型(70%为T细胞性，30%为B细胞性)

 病程相对较长，可有较特殊部位的浸润，如大细胞性B细胞型NHL浸润纵隔，而小无裂B细胞型浸润纵隔较为少见。大细胞间变型可原发于皮肤皮下组织、中枢神经系统、肺、睾丸、骨，甚至肌肉和胃肠道等，并出现相应的症状。

　　5.中枢浸润

 以上各型均可发生肿瘤细胞中枢神经系统浸润，常与骨髓浸润同时存在，包括脑膜、脑神经、脑实质、脊髓旁及混合性浸润，出现头痛、呕吐等颅高压症状，或面瘫、感觉障碍、肌力改变、截瘫等。如不给予中枢神经系统预防性措施，病程中中枢神经系统浸润机会很高，眼神经与面神经受累机会较多。

　　6.临床分期

 分期的目的是评估疾病进展快慢程度以明确诊断和指导正确治疗。Ann Arbor分期系统已被广泛应用于儿童HD，但对儿童NHL则不适用，因为儿童NHL不像HD那样呈现一个顺序和可预见的形式。St.Jude儿童研究医院的临床分期系统已被广泛接受。

　　经骨髓穿刺，骨髓细胞有大于25%的肿瘤细胞的儿童认为有ALL，局限性部位的一个肿瘤如果骨髓细胞中有5%～25%的肿瘤细胞则认为是Ⅳ期NHL。

　　在大部分分期系统，儿童NHL分成两大类：一类是部位良好的局限性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)，占儿童NHL的35%～40%，经现代治疗有良好的预后;另一类是部位不佳的肿瘤和播散性肿瘤(Ⅲ期和Ⅳ期)，大部分治疗失败，预后不良。

　　确诊有赖于组织学活检(包括免疫组化检查及分子细胞遗传学检查)。不仅可确诊，还可做出分型诊断，这对了解该病的恶性程度、估计预后及做出正确的治疗方案都至关重要。

　　正确处理和固定活检物质对于正确诊断十分重要。正确处理活检物质可以做一系列补充检查，特别是免疫表型分析、细胞基因学分析、融合蛋白的分子学检查及免疫球蛋白形式和TCR基因重排检查，对正确诊断起辅助作用。首要原则是尽可能少使用侵入性操作过程。有胸腔积液者行胸穿进行细胞学检查和免疫学检查，经常可以在数小时内提供诊断，如果骨穿结果正常及没有早期可以得到的积液，可以选择纵隔外淋巴结进行活检。如果可以取到的外周淋巴结活检结果阴性，则可以在局麻下行胸骨旁纵隔切开术，也可以在X线指导下行纵隔肿块的针刺活检或针刺抽吸。

　　以浅部淋巴结肿大发病者，活检可以确诊，关键是对一些无痛性淋巴结肿大者要提高警惕，而原发于深部淋巴结者，则易漏诊，故对长期发热原因不明者，如怀疑为NHL应进行手术探查。

　　腹部巨大淋巴瘤患者由于代谢紊乱和肾功能异常，特别是快速生长的伯基特淋巴瘤，也给诊断带来了困难。腹水经常包含有大量恶性肿瘤细胞，正确的细胞学检查结合免疫表型检查可以提供一个快速的诊断，而使患者免去了剖腹探查术和全麻的额外风险。

小儿非霍奇金淋巴瘤疾病病因

　　(一)发病原因

　　大多数儿童NHL的发病机制不明。患者的免疫淋巴祖细胞无控制地增生，失去进一步分化的能力而在宿主体内逐渐积累而引起NHL。有证据表明NHL是克隆性增生引起的，在NHL患者的恶性肿瘤细胞中可以看到克隆性的染色体核型异常。

　　在感染HIV的患者中，淋巴细胞异常增生发生率高，特别是在伯基特和大B细胞淋巴瘤中，而且在AIDS患者中NHL可以是首发临床症状。在免疫缺陷患者中，EB病毒在淋巴细胞增殖中起了重要作用，EB病毒引起的B细胞增殖为随后的恶性肿瘤的形成提供了一个细胞库。

　　(二)发病机制

　　大部分伯基特淋巴瘤患者的恶性肿瘤细胞有染色体核型异常，8号染色体长臂远端与14号染色体易位，即t(8;14)(q24;q32)。对T-NHL和T-ALL的研究发现它们有相似的易位，包括TCR的α、β、γ链易位，这些易位包括了与细胞增殖有关的基因位点。因此，在儿童NHL的所有亚型中，染色体易位在淋巴瘤发生中起了核心作用。但这些染色体易位导致淋巴瘤发生的确切机制不明。

　　组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段，有多个分类系统，根据美国国立癌症研究所工作分类(WF)方案，儿童NHL主要的组织类型为淋巴母细胞型，小无裂型及大细胞型。几乎所有类型均为弥漫型，高度恶性，少数大细胞型为中、低度恶性。NHL时淋巴组织结构均被破坏，在非淋巴组织中，肿瘤细胞浸润于正常细胞、胶原、肌纤维之间。

　　淋巴母细胞型在组织细胞学上无法与急性淋巴细胞白血病(ALL)浸润相鉴别，儿童肿瘤专家常把骨髓肿瘤细胞是否超过25%来划分ALL还是NHL，但这一标准是人为划分的，临床上会出现诊断为NHL，但复发时骨髓首发，或诊断为ALL，而复发时只有局限肿块。可以认为淋巴母细胞型NHL和ALL，尤其是T-ALL上是同一疾病的不同临床类型，前者病变细胞较后者稍成熟，治疗上可同样采用治疗ALL上的方案。

　　小无裂型根据多形性表现可分为Burkitt和非Burkitt或称Burkitt样，在儿童中尚未发现两者间有临床特征、免疫表型、核型及分子学变化的差别。Burkitt在细胞大小及形态上很均一，而非Burkitt有多形性。Burkitt淋巴瘤在肿瘤细胞间常散在吞有核碎片的吞噬细胞，由此形成星空样特征。有骨髓浸润时难于与成熟B细胞性ALL鉴别。有学者认为Burkitt NHL与成熟B细胞性ALL是有不同临床表现的同一疾病，可同样采用针对Burkitt NHL的含有大剂量烷化剂的化疗方案。

　　大细胞型中间变型淋巴瘤具特征性地浸润淋巴窦，肿瘤细胞常常大而畸形，有丰富的浆和不规则核。可将此类肿瘤分为细胞变异型，霍奇金淋巴瘤样型和不表达CD30的多形T细胞型(即外周T细胞型)，这些类型有时伴有噬血细胞增生性反应。有一部分大细胞淋巴瘤可能确实属于组织细胞来源。

　　NHL组织形态分类可指导临床治疗，但目前仍有多个分类系统，而且各系统间常有矛盾。采用同一分类系统，不同病理科医生亦可能报出不同的病理类型，重复性较差，因此需要免疫表型、核型及分子学变化加以补充。

小儿非霍奇金淋巴瘤预防

　　 1避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施;避免环境污染，尤其是室内环境污染;注意合理用药，慎用细胞毒药物等。

　　2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好预防接种。

　　3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。

小儿非霍奇金淋巴瘤

　　HL的诊断应包括分期鉴别诊断，确定分期后才能使病人接受合理的治疗。国际上有几个分期系统较为常用，本文介绍St.Jude分期，这一分期系统源于Ann Arbor霍奇金淋巴瘤分期系统。

小儿非霍奇金淋巴瘤检查

　　怀疑NHL时可先做快速、简便并可能明确诊断的检查，如骨髓涂片、体液肿瘤细胞检查，不能明确诊断时应及时做病理活检。实验室诊断应包括以下几个方面：

   1.血液学检查

疾病早期外周血象常不受影响，偶见嗜酸性粒细胞增高。疾病晚期或有骨髓浸润时出现血红蛋白及血小板下降，白细胞增高较降低更为多见。血沉 可增快，但非特异性。

　　2.病理组织形态学检查

 病理组织形态学诊断仍为最传统、最主要的方法。形态上需与其他小圆细胞肿瘤相鉴别，如Ewing肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤。非肿瘤性淋巴组织增生过程，特别是儿童自身免疫性疾病有长期的淋巴结肿大时很难单独以组织形态学来与NHL鉴别，需结合免疫组织化学、细胞及分子遗传学检查作最后诊断。根据WF分类，儿童NHL最常见的类型(90%以上)为淋巴母细胞型、小无裂型和大细胞型。

　　3.免疫表型分析.

 对组织形态学加于补充，大部分免疫标记与相应分化阶段的正常淋巴细胞共有，但有克隆性表现或成熟组织出现幼稚细胞所具有的标记时，支持肿瘤的诊断。根据免疫表型将NHL分为T细胞性和B细胞性两个类型，70%以上的淋巴母细胞型NHL免疫表型为T细胞性，95%以上的小无裂型为B细胞性，大细胞型中以T细胞性多见，小部分为B细胞性。Ki-1抗原(CD30)对间变型大细胞淋巴瘤有诊断意义。

　　4.有条件时做细胞遗传学及分子生物学检查

 肿瘤细胞有t(8;14)、t(8;22)，t(8;2)时支持B细胞性NHL诊断。从分子生物学水平看，如检测到免疫球蛋白或T细胞抗原受体基因重排可确定肿瘤为淋巴系统来源。真正组织细胞起源的类型十分少见，此时非特异性酯酶阳性，有时T6抗原阳性(Langerhans cell抗原)或出现其他的单核/组织细胞抗原，并可见吞噬细胞增多。

　　5.分期检查

 NHL整的诊断应包括病理形态、免疫分型 和分期，分期可指导临床治疗的强度。分期检查应包括骨髓涂片或活检、头颅及胸腹影像学检查(选择性CT、MRI、B型超声或X线平片)、脑脊液离心甩片找肿瘤细胞、全身骨扫描，通过这些检查确定肿瘤浸润范围并据此作出临床分期。

　　6.生化检查、血清学检查

 不能提供诊断依据。NHL时VMA，HVA，α-FP，癌胚抗原水平正常。LDH非特异性升高，并与肿瘤负荷成正比。血清可溶性IL-2受体升高(传单及其他一些良性疾病亦可升高)、β2-微球蛋白升高。小无裂型时可出现单克隆免疫球蛋白条带。有肝脏浸润时可有肝功能异常。这些指标均不能用作与其他疾病相鉴别的主要依据。高肿瘤负荷者治疗前就可以发生自发性肿瘤细胞溶解综合征，出现电解质紊乱，如高血钾、低血钙、高血磷，高尿酸血症，高尿素氮等。

　　可选择性做胸部X线平片、腹部B超、胸部CT、腹部CT，以确定病变的范围。由于67Ga对淋巴组织亲和力高，可做67Ga扫描作为补充检查确定肿瘤浸润范围。