妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜

　　一、症状

　　起病往往急骤，典型病例有发热、乏力、虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛前驱症状，以后迅速出现其他症状。亦有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。HIV感染者1/2病人无症状。患者发热占75%，神经系统症状占40%，头痛占61%。典型的临床表现主要有下列特点。

　　 1.血小板减少引起出血

以皮肤黏膜为主，表现为瘀点、瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血。主要是因为微血管内血栓形成过程中消耗了大量的血小板所致。

　　2.微血管病性溶血性贫血

主要是因血流经过病变血管时(特别是小动脉)，红细胞受到机械性损伤及破坏而引起不同程度的贫血。正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半寿期仅3天(正常25～26天)。约1/2的病例出现黄疸，间接胆红素升高，20%有肝脾大，少数情况下有雷诺现象。

　　3.神经精神症状

其严重程度决定本病的预后。有人报告168例中有151例出现神经系统症状，占90%，其症状特点为变化不定，初期为一过性，50%可改善，可反复发作。患者可有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹，45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。

　　4.肾脏症状

表现为蛋白尿、镜下血尿和管型尿，但肉眼血尿不常见。40%～80%有轻度氮质血症，肌酐清除率下降，这与肾脏血管广泛受累有关。重者可发生急性肾衰。

　　5.发热

不同病期均可发热，常达38～40.5℃。其原因不明，可能与下列因素有关：

　　(1)继发感染，但血培养结果阴性。

　　(2)下丘脑体温调节功能紊乱。

　　(3)组织坏死。

　　(4)溶血产物的释放。

　　(5)抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热源。

　　6.其他

心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，并可发生心衰或猝死。心电图示复极异常或各种心律失常。亦有报告出现肺功能不全，有的出现腹痛、肝脾大，少数有淋巴结轻度肿大、各种类型的皮疹、恶性高血压、皮肤和皮下组织有广泛性坏死、动脉周围炎以及无丙种球蛋白血症等。

　　 二、诊断

　　多数学者认为根据三联征(微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状)即可诊断TTP。但也有认为必需具备五联征(加发热及肾脏损害)才能诊断。Cutterman等的诊断标准如下：

　　1.主要表现

　　(1)溶血性贫血，末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。

　　(2)血小板计数<100*109/L。

　　2.次要表现

　　(1)发热，体温超过38.3℃。

　　(2)特征性神经系统症状。

　　(3)肾脏损害，包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。

　　若有2个主要表现加上任何一个次要表现，诊断即可成立。

　　一、发病原因

　　TTP的病因不明，无病因可查者称为原发性。部分病人可能与药物过敏、免疫风湿性疾病、妊娠、各种感染和遗传有关。近年报道HIV(人类免疫缺陷病毒)感染相关的TTP，伴有严重贫血和血小板减少及轻度肾功能不全。其病人血浆中存在1种或多种血小板聚集因子(PAF)，或缺乏正常血浆中存在的PAF抑制因子，使血小板聚集。有人在TTP病人血浆中分离出vWF巨多聚体，在体外能聚集血小板，认为vWF的代谢异常也可能与TTP的发病有关。

　　二、发病机制

　　发病机制尚未阐明，目前认为有以下几种可能：

　　 1.小血管病变

在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。文献报道TTP可伴发系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性结节性动脉炎、舍格伦综合征等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。

　　有人发现TTP患者的血管内皮细胞中缺乏一种纤溶酶原激活剂，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。研究证实，局部血小板激活可能在TTP发病机制中起一定作用。部分TTP患者老化期的血浆可使其血小板聚集活性逐渐降低，因此认为患者血浆中可能存在某种血小板激活因子(PAF)，也可能同时缺乏抑制血小板激活因子(PAFI)而致病。有人报告血小板的明显聚集需高分子VWF多聚物结合到血小板表面结构中的GPIb，随后血浆蛋白[可能是冻干人纤维蛋白原、凝血酶调节蛋白(thrombomodulin，TM)和纤连蛋白]结合到GPⅡb/Ⅲa复合物上去。

　　目前认为，血管内皮细胞损伤是TTP的致病因素之一。TM是在血管内皮细胞、胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体。1991年，Takahashi等测定了13例急性TTP患者的TM。结果发现，8例患者TM浓度升高;合并SLE者TM浓度高于无SLE者。TM浓度与组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和vWF：Ag明显相关，但与血小板数无关。急性TTP患者无论病情是否缓解，而TM浓度无明显差异。作者认为，TTP患者血管内皮细胞均有损伤，惟程度各异，TM浓度与病变严重程度有一定关系。

　　2.弥散性血管内凝血(DIC)

本病的主要病理变化为微循环中有散在的血栓。有人认为本病的本质是DIC。Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶，抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。患者的TAT、PAP值均高于正常对照。但两者之间未见相关性。5例患者缓解后，其PAP和TAT值均明显下降，但其他止、凝血指标未见异常。作者认为，TTP患者确实存在有凝血酶和纤溶酶生成增多，但多数患者无消耗性凝血现象存在。

　　3.前列腺素(PGI2)合成减少或血浆中缺乏某些防止PGl2降解的因子

约60%的TTP患者用全血或血浆可获得缓解，若用5%人血白蛋白治疗则恶化。研究发现患者PGI，生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于清蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性，其缺乏可致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报告TTP患者血浆中6酮-PGFIα减少，进一步证明这一学说。

　　有人认为本病为血管内皮缺乏促进PGl2形成的物质而致病，使用双嘧达莫可促进其形成而起治疗作用。亦有人报告以凝集的血小板中释放出来的β-TG能进一步阻止PGI2合成。

　　4.免疫学说

有人认为，TTP患者的血管病变系免疫损伤所致。资料表明，TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%。

　　Bums将3例TTP患者血清提纯的IgG与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，免疫荧光法证实内皮细胞表面有IgG抗体结合。这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致PGI2形成低下，纤溶酶原激活剂降低，最后导致微血栓形成。

　　有的报道指出，TTP的血小板表面相关免疫球蛋白(PAIgG)增高，治疗好转时降低。血小板表面附有IgG时易被单核巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板数减少。

　妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜预防　

　　积极治疗原发病，避免或减少服用磺胺类药物、口服避孕药，防止中毒及感染。

妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜鉴别

　　1.弥散性血管内凝血(DIC)

该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据，蛋白C测定明显降低，组织因子抗原明显增高。TTP血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白C测定正常，FDP不增高或轻度增高，3P阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后1个月不明显升高，而其抑制物(TFPI)明显升高。但有时TTP和DIC的鉴别较困难。

　　2.Evans综合征

自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。

　　3.系统性红斑狼疮(SLE)

有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。

　　4.溶血尿毒症综合征(HUS)

目前倾向于TTP和HUS是同一疾病的2种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病变以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状。

妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜检查　

　 　1.血象

100%的病人均有贫血表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白<60g/L，血象中变形红细胞及碎片者占95%，并可见球形红细胞。有核红细胞及网织红细胞明显升高(>30%)，持久性血小板减少者占92%，中位数(8.0～40.4)×109/L。白细胞升高者占60%，类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。

　　2.骨髓象

红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增高，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。

　　3.出凝血检查

出血时间正常，血块收缩不佳，束臂试验阳性，凝血酶原时间延长占20%，部分凝血活酶时间延长占8%。FDP阳性者占70%，凝血酶时间延长占48%。一般无典型DIC的实验室变化。

　　4.溶血指标的检查

直接Coombs试验阴性，继发性者少数可呈阳性。血清胆红素升高，轻度胆红素血症占84%～100%。游离血红蛋白升高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿。

　　5.免疫学检查

10%～20%的患者狼疮细胞可阳性。抗核抗体50%阳性，少数类风湿因子阳性。补体大多正常。LDH100%升高，且与临床病理及严重程度相平行。