人类T淋巴细胞病毒感染

　　一、症状

　　本病潜伏期不定，长者经过15~30年后发展出现临床症状。近来发现与HTLV相关性疾病较多。目前已从许多T淋巴细胞的恶性疾病中分离到HTLV，如成人T细胞白血病(ATL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、T细胞性毛细胞白血病(THCL)、播散性混合性淋巴瘤(DML)等。此外，从艾滋病、某些慢性神经系统的退行性病变的组织及健康人中也分离到HTLV。

　　1、健康带病毒状态

　　在成人T细胞白血病/淋巴瘤高发区人群中可测出HTLV-Ⅰ抗体，从HTLV-Ⅰ抗体阳性的淋巴细胞培养中分离出HTLV可达95%～98%，因而抗体阳性均为HTLV携带者。每年从这些携带者发展为ALT约1/103。

　　2、成人T细胞白血病/(ATL)： 主要由HTLV-Ⅰ所引起。患者血液或组织中的肿瘤细胞以CDd为主。常伴有肝、脾、淋巴结肿大，血清钙、胆红素、乳酸脱氢酶及自细胞升高，A11L的病程呈渐进性发展，愈后极差。HⅡⅣ-l血清阳性的人群中仅2%一4%最终发展为ATL，且潜伏期较长(15枷年)，其中85%以上的患者在发病4年内病死。

　　3.原发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)：真皮浸润中多数T细胞(80%~90%) 为铺助性T细胞，仅10%~20%为抑制性T细胞，因此应用抗T细胞单克隆抗体进行免疫过氧化酶染色有助于诊断。呈慢性进行性经过，主要累及皮肤，可累及淋巴结和内脏。

　　4、T多毛细胞/巨粒细胞白血病：与HTLV-Ⅱ相关。常见有发热、贫血及脾肿大为其特征。同时伴有脾功能亢进、门脉高压及腹水等。外周血及骨髓可找到多毛细胞，并有高水平的TNF-α等。

　　5、成人T细胞白血病病毒相关性关节炎(HTLv—I Ass—ociated Arthritis，HAA) ：HTLV—I与类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)的发病密切相关，HTLV—I阳性的健康携带者表现出轻度滑膜炎。RA患者的外周血和滑膜细胞中检测到HTLV—I的p19、p24的相关抗原及HIV的p24、p17相关抗原.22例RA患者的滑膜组织中肌HTLV—I相关抗原阳性率为45%。

　　6、嗜人T淋巴细胞病毒相关性脊髓病：主要由HTLV-Ⅰ所引起。是以痉挛性脊髓麻痹为主的慢性神经疾患，女性稍多于男性，多发生于30～40岁，也可见于儿童和老人。起病缓慢，表现为痉挛性对称性麻痹、双下肢肌力低下、膀胱功能障碍、感觉和震动觉障碍、腱反射亢进、肺泡炎、关节运动障碍、葡萄膜炎等。在TSPAIAM患者的脑脊液及血清中都有高滴度的抗HTLV—I抗体。TSP/HAM患者多为散在发生，与ATL相比其潜伏期较短。

　　7、嗜人T淋巴细胞病毒相关性葡萄膜炎：主要由HTLV-Ⅰ所引起。单眼或双眼发病，为亚急性葡萄膜炎，有雾视和飞蚊症。活动期多伴有玻璃体混浊(88%)，有肉芽肿或非肉芽肿性前葡萄膜炎，前者多于后者;视网膜血管炎，有白鞘或白点附着;脉络膜视网膜诊出病变较少。视力预后一般较好，大部分患者视力完全恢复。

　　二、诊断：

　　成年人如同时患有成熟T 细胞淋巴瘤、高钙血症和(或)黏膜损害，尤其是对来自HTLV 高危人群或地方性流行区的患者，应考虑ATL 的诊断。诊断依据为血清HTLV-I 抗体阳性、血或活检组织白细胞中发现HTLV-I 前病毒(provirus)。

　　一、发病原因

　　1980年美国国立癌症研究所的Gallo实验室首次报道分离到HTLV，在病毒分类中属逆转录病毒科肿瘤病毒亚科哺乳类C型病毒。1982年日本Kalyanaraman报告一例T细胞变异的多毛细胞白血病患者，其血清和前者的有交叉反应，1983年在美国冷泉港的T淋巴细胞白血病病毒讨论会上统一将前者命名为人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1)，后者命名为HTLV 2型(HTLV-2)。 成人T细胞白血病(ATL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、T细胞性毛细胞白血病(THCL)、播散性混合性淋巴瘤(DML)、艾滋病、某些慢性神经系统的退行性病变与HTLV有关。

　　HTLV呈球形，直径为l00pm。外层是嵌有病毒糖蛋白的脂膜，内层有病毒结构蛋白层。内有两个RNA分子以共价键相连。HTLV为单股RNA病毒。根据基因组及血清学反应可分为I型(HILV—I)和Ⅱ型(HILV-Ⅱ)，二者约有60%～70%的核苷酸序列同源。HTLV-I的前病毒DNA包括约9 032个碱基对，基因组排列依次为5’LTR—gag—pro—pol—env-pX一3’LTRtl司主要编码区域包括结构基因gag、pol、pro和elrlV，调节基因tax和rex是在RNA剪接参与区域编码的。基因两端与两个长末端重复序歹lJ(Long terminal repeat.LTR)相连，末端非编码序列包括两个R区和一个5’端特异的U5区及3’端特异的U3区。

　　HTLV抵抗力不强，在外环境中易受热、干燥、阳光、脂溶剂等灭活，但在低温下稳定，于20%胎牛血清中置-70℃冰箱可长期保存其感染力。　HTLV的传播途径与HIV类似，能通过输血、性接触、胎盘和哺乳、共用针头等途径传播。①输血传播：如接受HTLV阳性血液者，其发生感染的几率约为50%;②静脉吸毒传播;③性接触传播，男性的精液和女性阴道分泌物中含有HTLV;④母婴传播HTLV-Ⅰ阳性的母亲，其乳汁中单核细胞的HTLV-Ⅰ阳性率高达30%。也可能存在母胎传播。HTLV的感染有比较明显的家庭聚集现象。

　　二、发病机制

　　T淋巴细胞病毒感染，受感染细胞的直接反应或是病毒感染的T细胞介导的一种自身免疫反应。HTLV-Ⅰ是T淋巴细胞白血病或淋巴瘤的病原因子，血液或组织中的肿瘤细胞以CD+4、CD-8为主。出现HTLV-Ⅰ相关的脊髓病或葡萄膜炎。虽然从T细胞性毛细胞白血病患者中分离到HTLV-Ⅱ，HTLV-Ⅱ也能在体外转化人的正常T细胞，但病毒在体内致病机理尚不明了。

　　gag基因编码产生多型蛋白前体，而后裂解为p15、p19和p24，相应地组成病毒的基质、衣壳和核衣壳的蛋白成分;pol基因编码产生病毒的逆转录酶、蛋白水解酶、RNA酶H和核酸内切酶;ennv基因编码产物为糖化多型蛋白.包括跨膜糖蛋白gp21e和外膜蛋白gp46，与宿主细胞表面的特异性CD4+受体结合并诱导机体产生相应的抗体。px基因主要编码非结构蛋白p27rex和p21x。诱导细胞产生IL-2和IL-2R，刺激感染细胞CD4 T细胞，使其不断增生和分裂，达到不可控制的程度进而发生白血病。tax基因以反式作用于病毒LTR上的转录起始区，启动病毒复制。 GM-esf、C～sis、C-fos等这些基因均与T细胞增殖相关。

　　HTLV进入人体后，通过包膜糖蛋白分子与血液及组织中CD4 T细胞上CD4分子结合而侵入细胞，其基因组在反转录酶作用下形成前病毒DNA，并在宿主细胞染色体的许多位点整合，使受染T细胞增生转化，最后发展为T细胞白血病。

　　一、预防

　　应避免共用针头、注射器;手术、针灸等器械注意消毒; 不用未消毒的器械穿耳、纹眉;

　　加强不可流动供血和供血前必须接受艾滋病病毒抗体检测等守法教育。供血员应接受HTLV检测，阳性者应剔除;

　　HTLV阳性的母亲应避免哺乳;怀孕时候要询问医生，做好相应的准备和治疗。

　　性生活中要正确使用安全套。患者特别注意防止传染给性伴侣，树立正确的性观念，洁身自爱。

　　两种不同亚型的病毒鉴别：HTLV-Ⅰ可引起成人T细胞白血病/淋巴瘤、热带痉挛性截瘫/HTLV相关性脊髓病等;HTLV-Ⅱ与T-多毛细胞/巨粒细胞白血病等疾病相关。

　　目前临床对HTLV-Ⅰ或(和)Ⅱ感染的检测多采用抗体检测法和外周淋巴细胞病毒核酸检测法。

　　1、外周淋巴细胞病毒核酸检测

　　PCR：主要用于检测标本中整合的病毒基因序列，如病毒基因两端的长末端重复序列(LTR)、外膜蛋白(env)、gag、pol和tax序列等，设计不同的引物和探针可对HTLV-I，Ⅱ不同亚型进行鉴定，HTLV感染后病毒基因在细胞内的整合形式决定了PCR引物的选择，一般采用两种不同的基因引物，其中应包括LTR和/或env。PCR灵敏度和特异性都较高。常用于其它，HTLV-l/Ⅱ检测方法的评价。PCR对整合原病毒DNA的检测有助于动态观察患者病程，并对患者的预后作出合理的评价。但PCR的操作复杂、成本高，且容易污染出现假阳性。不适于常规使用。因此目前多用于HTLV感染的确证试验。而不适于作为筛检试剂。另外.由于HTLV感染者极少出现病毒血症。因此PCR不能用于库存血清的检测。

　　2 、HTLV抗体的检测

　　由于HTLV—I和HTLV一Ⅱ基因组的同源性超过60%.两型病毒在抗原性上高度交叉，利用HTLV—I抗原可以检测出90%的HTLV一Ⅱ感染者。在血清学检测，一般是利用HTLV—I抗原代替HTLV一Ⅱ。

　　中和试验(NT)：抗原多采用病毒包膜糖蛋白。HTLV-Ⅰ特异性中和抗体在HAM/TSP患者的血清中最易检测到(100%)。

　　酶联免疫吸附试验(ELISA和胶质颗粒被动血凝试验(PA)：是HTLV—I，Ⅱ抗体检测的初筛试验，抗原多采用病毒特异性蛋白，采用最多的抗原是gp46、p21e、p24和pnOtax。该方法敏感性高，但特异性较低，适用于大规模的初筛鉴定。

　　Western blot技术：主要是通过转印技术将病毒标准株的特异性蛋白电泳带转移到特定载体上，再与患者血清进行反应，从而达到检测患者血清中HTLV特异性抗体的目的。Western blot主要用于血清筛选后的验证试验，也是HTLV和HIV鉴别诊断的主要方法之一。

　　3.病毒分离：

　　从患者血液中获得淋巴细胞，经植物血凝素(PHA)或是患者的淋巴细胞细胞培养。用免疫电镜直接观察病毒颗粒，也可利用标准血清，通过间接免疫荧光法(IFA)、检测细胞中的病毒抗原。混合培养多用于观察病毒对正常T细胞的转化作用。