小儿郎格罕细胞性组织细胞增生症

　　一、症状

　　差异大，可呈局灶性或全身性变化，起病可急可缓，病程可短至数周或长达数年，各亚型有相对特殊的临床表现，但可出现过度型或重叠性表现。

　　.勒-雷综合征(Letterer-Siwe)：最严重、也最多见，多于1岁以内发病，见于3岁以下的婴幼儿，3岁以上的儿童中很少见。起病急而重，主要引起皮肤、内脏器官损害。

　  　1.发热：

表现为发热，热型不规则，以周期性或持续性高热多见，偶见稽留热。

　　2.皮疹

较特殊，主要分布于躯干、颈部、头皮和发际，四肢少见。初起为淡红色斑丘疹，直径1～3mm，继而呈出血性或湿疹样、皮脂溢出样皮疹，以后皮疹表面结痂、脱屑、脱痂后留有白斑或色素沉着。各期皮疹可同时存在，常成批发生，一批消退，一批又起，手触摸时有粗糙感。

　　3.肝脾

出疹同时伴肝、脾增大，疹退热降，肝、脾亦缩小。重症患儿可出现肝功能紊乱伴低蛋白血症和凝血因子合成减少，粒细胞和血小板减少。

　　4.肺部

常有轻咳，伴有呼吸道感染时，症状急剧加重，极易发生肺炎，出现喘憋和发绀，但肺部体征多不明显，因系肺间质性病变，可并发气胸和皮下气肿。呼吸衰竭是致死的主要原因。

　　5. 皮肤损伤可成为微生物入侵的门户

导致脓毒血症. 口腔可出现乳牙松动，舌组织被侵犯时形成巨舌，颈部淋巴结肿大，常见耳溢脓，淋巴腺病。

　　6.厌食

营养不良、腹泻和进行性贫血。也可同时有溶骨性骨骼病变，但与其他2型相比，相对较少。若不治疗常于6个月内死亡。

　　韩-薛-柯综合征(Hand-Schüller-Christian)：多发生于3～4岁小儿，本型病程迁延、病变新旧交替，最终多数病人恢复健康。病变为骨损害伴中度其他器官侵犯。

　  　1）颅骨损害：

初起呈肿块状凸起，硬，有轻度压痛。当病变蚀穿颅骨外板后、肿物变软、触之有波动感，常可触及颅骨边缘，压痛不明显，以后肿块逐渐吸收、局部下凹，缺损大者可触及脑，并随脉搏跳动。

　　2）眼球突出：

多为单侧，为眶骨破坏所致。

　　3）尿崩症：

约50%的病人由垂体或下丘脑受累所致导致尿崩症。

　　颅骨缺损、突眼、尿崩症是此型的三大特征。这三大特征可先后出现或在病程中只见其中之一或二。同时有三大特征称为Hand-Schüller-Christian三联症。

　　4）皮疹：

呈孤立、稀疏的黄色丘疹，好发于头皮和耳道。似半个小米粒或黄豆状，突出在皮肤表面，若以玻片压于其上，可见皮疹中央发黄。其后皮疹开始消退变软、变浅，慢慢吸收。

　　5）口腔症状：

牙龈齿槽肿胀、发炎、呈现红色松软和增生状，可出现牙松动或过早脱落。

　　6）上呼吸道感染

肺部受累重者可见气喘和发绀。

　　7）此外病人常有低热

轻度淋巴结肿大和肝、脾增大，贫血，中耳炎，乳突炎.

　　8）骨嗜酸细胞肉芽肿 ：

为单纯骨损害型，一般不累及皮肤或内脏。是本症中预后最好的一型，多发于4～7岁小儿，也可见于其他年龄，男性多于女性。患者除骨骼病变外多无其他症状或仅有低热。

　　9）骨骼病变：

任何骨骼均可受累，在儿童则多见 于颅骨、脊柱、肋骨和骨盆骨。在皮肤、肺、肝或胃中也可见相似病变。病灶多为单发，亦可多发，呈膨胀性，破坏骨质。不少患儿是在偶然情况下或出现病理性骨折时发现。如病变破坏骨组织可引起疼痛。

　　10）脊椎病变：

发生椎弓破坏者，常伴神经压迫症状，如肢体麻木、疼痛、无力、瘫痪，甚至大小便失禁成为疾病的主诉而就医。

　　11）口腔病变：

常侵犯颌骨及牙龈，以下颌骨最多见，患者常因牙龈肿胀、溃疡颌骨肿大、疼痛及牙松动而就诊。检查牙龈呈为黄色肿胀但无脓，质地松软，触之易出血，龈缘可呈虫蚀样破坏，龈乳头糜烂消失，以颌骨中心为主或以牙槽骨破坏为主。

　　二、诊断

　　发热、贫血、肝脾肿大、耳流脓伴典型皮疹时，要考虑郎格罕细胞性组织细胞增生症Ⅰ型。突眼、尿崩症、颅骨缺损是Ⅱ型综合征典型表现，应疑及本病。典型的骨X线变化可判断骨嗜酸细胞肉芽肿。

　　皮疹印片或活检、骨病变处的病理检查见到典型的郎格罕细胞是诊断的依据。实验室检查S-100蛋白染色阳性，电镜找到Birbeck颗粒支持本病的诊断。各种类型Langerhans细胞组织细胞增生症均可见Langerhans细胞的增生，伴有数量不等的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、泡沫状巨噬细胞、多核巨细胞和纤维母细胞。并有局限性纤维化。

　　1987年组织细胞协会写作组提出了诊断LCH可信的三级标准。

　　1.初步诊断，仅依据病理检查的光学显微镜所见。

　　2.明确诊断，根据光学显微镜所见加下述四项指标的二项或二项以上指标。

　　①ATP 酶阳性

　　②S-100 蛋白阳性

　　③α-D-甘露糖酶阳性

　　④花生凝集素

　　3.最终诊断，光镜所见加电镜下发现病变细胞内有 Birbeck 颗粒和/或 CD1a(OKT6)单抗染色阳性。

　　一、发病原因

　　病因及发病机制至今尚不明了。可能的病因学包括感染、免疫功能紊乱和肿瘤等学说。有人认为是反应性疾病，而非真性肿瘤;也有人认为本病是免疫系统异常所致，但通过PCNA免疫组化染色可见较多的阳性细胞，且病变中常见核分裂象故认为是增生性疾病，可能为肿瘤性增生。一般认为，LCH无遗传倾向。目前多认为本病是一种免疫性疾病。关于LCH病变的性质仍是争论的热点问题，尽管有少数病例最终发展为恶性肿瘤，但多数研究认为它是一种免疫性疾病。目前尚无研究证实细菌、真菌感染与LCH的相关性。病毒曾经被疑为LCH的病因，有人提出LCH可能是感染人类疱疹病毒-6(HHV-6)和人类巨细胞病毒(HCMV)所致，但至今尚缺乏有力证据。HHV-8感染在LCH发病中所占的位置也尚未被确定。总之LCH的超微结构研究未发现病毒颗粒或病毒特异细胞产物。

　　Basset 等首次在本症患者的病变组织中发现 Birbeck 颗粒，并经多种免疫组织化学方法检查，进一步证实了此种细胞的特异性非常接近正常的 LC，由此确立了本症是由于 LC 异常增生的结果。

　　二、发病机制

　　Langerhans细胞中等大小，直径15～24mm。胞浆较丰富，边界较清楚，淡嗜酸性。核稍圆，有凹陷、折叠、扭曲或分叶。核仁小，单个。核膜薄，染色质细。早期病变以Langerhans细胞和嗜酸性粒细胞为主;陈旧性病变泡沫状巨噬细胞和多核巨细胞增多，嗜酸性粒细胞减少;晚期病变则有明显纤维化，Langerhans细胞减少，但仍可见巨噬细胞和其他细胞成分。

　　Letterer-Siwe病：主要病变为全身性Langerhans细胞增生。有些增生的细胞可吞噬含铁血黄素，有少数吞噬红细胞，后期可吞噬脂类，故胞浆呈空泡状。同时可有少量嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、浆细胞和淋巴细胞浸润，有时可见多核巨细胞。镜下可见皮肤表皮萎缩，过度角化，真皮表层有大量Langerhans细胞浸润。淋巴结、肝和脾均明显肿大，切面可有出血和坏死区。淋巴窦、肝窦和脾红髓内Langerhans细胞大量增生呈弥漫性浸润，并可逐渐浸润邻近组织。骨组织中有局限性的暗红色或灰红色肿块，骨组织破坏，再生不明显。X线检查见骨质缺损。骨髓腔内可有大量成片的Langerhans细胞增生，胞浆内常含有多少不等的脂质。增生的Langerhans细胞在肺组织内浸润形成结节状病灶，类似粟粒性结核，以后可引起肺纤维化和肺气肿。

　　Hand-Schüller-Christian病：病变分布广泛，以骨组织最为突出，骨组织被大量增生的Langerhans细胞和肉芽组织破坏。增生的组织侵犯压迫垂体后叶和下丘脑可引起尿崩症。镜下见骨髓腔内Langerhans细胞增生，胞浆丰富，内含大量脂质，主要为胆固醇及胆固醇酯，呈泡沫状。其间有多数嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，常有多数多核巨细胞。病灶周围纤维组织逐渐增生，形成慢性炎性肉芽肿。病灶中央可发生坏死，有时可有出血及胆固醇结晶沉积，最后病灶纤维化形成疤痕。有些病人骨组织病灶内同时伴有大量嗜酸性粒细胸浸润，称为多发性嗜酸性肉芽肿。本病的病变呈进行性，原有病灶纤维化后，又可出现新的病灶，病程较长。

　　嗜酸性肉芽种：主要病变为骨组织内大量Langerhans细胞增生，细胞分化成熟，无明显异型性。其间并有大量嗜酸性粒细胞和多数淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润。有时可见多核巨细胞，形态与炎性肉芽肿相似，故称之为嗜酸性肉芽肿。以后嗜酸性粒细胞逐渐减少，纤维组织增生，并出现大量吞噬脂类的泡沫细胞。最后大量纤维组织增生，病灶纤维化。骨组织内的病灶形成结节状肿块，呈灰红或灰黄色，部分可有出血，质软易碎，骨小梁被破坏，骨组织吸收，周围可有反应性新骨形成。

小儿郎格罕细胞性组织细胞增生症预防

　　病因和机理尚未明确，重点积极防治感染性疾病。避免接触有害因素，大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒性感染。小儿如有不明原因的发热发疹，骨骼损害等表现应及早就诊。平常要加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。

　小儿郎格罕细胞性组织细胞增生症鉴别

　　1、与其他组织细胞增生症相鉴别

　　(1)窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大：

常表现为双侧颈淋巴结无痛性肿大，其他部位肿大淋巴结及结外病变如皮肤、软组织和骨损害可见于近半数患者。皮肤病变为黄色或黄色瘤样，骨病变为溶骨性损害，因此临床表现及X线表现均与LCH难以鉴别。SHML的组织学改变为组织细胞呈窦性增生，常与其他淋巴样细胞和浆细胞相混，病变细胞无LC细胞典型的核凹陷特点，CD1a抗原阴性，电镜下无Birbeck颗粒。

　　(2)嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症：

以发热、全血细胞减少及肝、脾肿大为特征的临床综合征。自然病程短，预后差。高三酰甘油血症(>2.0nmol/L)、低纤维蛋白原血症和脑脊液中淋巴细胞增多为FHL的典型改变。患儿无皮疹、无骨骼浸润，病灶中无嗜酸细胞浸润可与LCH鉴别。但若缺乏阳性家族史，临床上与VAHS难以鉴别。因此在诊断时应予以注意。 VAHS的临床特点为全血细胞减少，骨髓中单核巨噬细胞增多，并有吞噬血细胞的现象。患儿多有高热、肝脾肿大、肝功能异常和凝血障碍。现认为VAHs除病毒感染外，还可继发于细菌或真菌感染，感染因素去除后可自愈。

　　(3)恶性组织细胞病：

多见于青壮年，以20～40岁者居多，男女发病为2-3：1。本病按病程可分为急性和慢性型。国内以急性型为多见。起病急骤，病势凶险。发热是最为突出的表现。90%以上病人以发热为首发症状。体温可高达40°C以上。热型以不规则热为多。急性型早期即出现贫血，呈进行性加重。出血以皮肤瘀点或瘀斑为多见。其次为鼻衄、齿龈出血、粘膜血泡、尿血、呕血或便血也可发生。此外，乏力、食欲减退、消瘦、衰弱也随病情进展而显著。 肝、脾、淋巴结肿大不一定同时发生。脾大比肝大更为常见。晚期病例，脾肿大可超过脐水平而达下腹。骨髓涂片中找到典型的异常组织细胞是确诊的重要依据，可与LCH鉴别。

　　2.不同临床表现的鉴别

　　(1)引起骨病变的疾病：

临床上骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤、骨巨细胞肉瘤等骨肿瘤以及神经母细胞瘤的骨转移均可引起不规则骨破坏、硬化和骨膜反应，在诊断LCH时应注意与这些能引起骨病变的疾病相鉴别。

　　骨肉瘤：大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史。骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折。全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。

　　(2)皮肤病：

LCH的皮肤改变多样，无特异性。

　　  3.脂溢性皮炎

郎格罕细胞增生症的皮损有时表现似脂溢性皮炎，但婴儿期脂溢性皮炎不会有全身症状和肝脾肿大。

　　4. 黄色瘤

郎格罕细胞增生症有黄色瘤表现时应与其他可能发生黄色瘤损害的疾病鉴别，后者可能有高脂蛋白血症及其他基础疾病表现，一般无明显全身症状及骨损，必要时应做骨髓、组织病理等检查。

　　(1)呼吸系统疾病：

LCH的肺部表现常与粟粒性结核相混淆，应注意鉴别。

　　（2）粟粒性结核：

X线显示肺内病灶细小如粟粒、等大而均匀地播散于两肺。病变早期在肺泡内有渗出性炎症，继而形成上皮样细胞和巨细胞结核结节，干酪样坏死，融合成支气管肺炎。如破裂则形成气胸。

　　(3)淋巴网状系统疾病：

肝、脾及淋巴结肿大者需与霍奇金病、急性白血病、慢性肉芽肿病、尼曼-匹克病等相鉴别。

　　患者常有家族史，多见儿童，父母多为近亲结婚。可有皮肤肉芽肿，湿疹性皮炎，肝、脾大。在各受累器官中可见到含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿。

　小儿郎格罕细胞性组织细胞增生症检查

　  　1、血象

 多无特征性改变。一般以正细胞正色素性贫血为多见。网织红细胞和白细胞可轻度升高，血小板减低，少数病例可有白细胞减低。

　　2.骨髓检查

 LCH患者骨髓增生程度多正常，少数可有增生减低。骨髓内很少发现pLCs，因此骨髓细胞学检查缺乏特异性，一般在血象异常时方作为常规检查。

　　3.内脏功能检查

　　肝功能 肝功能检查包括SAST、SALT、碱性磷酸酶和血胆红素增高、血浆蛋白减低、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量降低等。

　　肾功能 包括尿素氮、肌酐、尿渗透压等，如有尿崩症症状还应检测尿相对密度和限水试验。

　　肺功能 如血气分析出现明显的低氧血症，则提示肺功能受损。肺功能不全常提示预后不良。

　　4.免疫检查

　　常规免疫学检查 多正常。T细胞亚群检查T4、T8均可减少，可有淋巴细胞转化功能降低，T淋巴细胞缺乏组胺受体。

　　免疫组织化学染色 增生的细胞呈CD1a抗原和S-100蛋白阳性反应，此外α-D-甘露糖酶、ATP酶和花生凝集酶也可呈阳性反应;

　　5.病理检查.

　　病理活检或皮疹印片 病理活检见到典型的郎格罕细胞是诊断的依据。皮疹、淋巴结、骨病变处病灶局部穿刺物或刮出物均可行病理检查，其特点为有分化较好的组织细胞增生，也可见到泡沫样细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞。不同类型可有不同的细胞组成，严重者可致原有组织破坏，但无分化较差的恶性组织细胞。慢性病变中可有大量成片的Langerhans细胞增生，胞浆内常含有多少不等的脂质。有些病人骨组织病灶内同时伴有大量嗜酸性粒细胸浸润，称为多发性嗜酸性肉芽肿。

　　电子显微镜检查 病变组织内电镜下见到Birbeck小体，对于Langerhans细胞组织细胞增生症的诊断有决定性的意义。电镜下朗格汉斯细胞的胞浆电子密度较低，又称明细胞。细胞核的核膜内陷形成却痕，胞浆内可见特征性的朗格汉斯颗粒，又称Birbeck颗粒，呈杆状，又界膜，颗粒长0.2～1μm，宽为40nm。表面有规律间隔的横纹，或一端膨大呈网状球拍。胞核不规则，呈扭曲状。核仁明显，多为1～3个。

　　6.X线检查

　　骨骼X线检查 X线显示溶骨性破坏或穿凿性破坏。扁平骨和长骨发生溶骨性骨质破坏，扁平骨病灶为虫蚀样至巨大缺损，形状不规则，边缘可呈锯齿状。颅骨巨大缺损可呈地图样。脊椎骨受压则呈扁平椎，但椎间隙不狭窄。长骨多为囊状缺损，单发或互相融合成分房状，骨皮质变薄，无死骨形成，破坏明显处可有层状骨膜增生。上下颌骨破坏可致牙齿脱落。以上典型的骨X线变化提示郎格罕细胞性组织细胞增生症。

　　肺部X线检查 双肺可有弥漫的网状或点网状阴影，可见局限或颗粒状阴影，需与粟粒样结核相鉴别，严重病例可见肺气肿或蜂窝状肺囊肿、纵隔气肿、气胸或皮下气肿。久病者可出现肺纤维化。