药物性狼疮

　　1.一般症状 半数病人可有发热和体重减轻。发热无特殊热型，可高达41℃。体重减轻各不相同，但可以很严重。

　　2.皮肤 盘状狼疮、蝶形红斑及其他非特异性斑疹和斑丘疹均可出现，但不如系统性红斑狼疮中常见。口腔溃疡、雷诺现象和严重脱发也较系统性红斑狼疮中少见。

　　3.肌肉骨骼系统 很常见，可影响80%的病人。药物性狼疮的关节炎与系统性红斑狼疮相似。通常为非畸形性的，累及多个关节，呈对称分布。单关节炎不常见。手的小关节最易受累，其次为腕、肘、肩、膝、踝关节受累较少。明显关节渗出不常见。滑液通常为非炎症性的(白细胞<2×109/L)，偶可发现LE细胞。

　　肌痛见于50%的药物性狼疮，可以很严重。肌痛常为弥散性的，影响近端和远端肌群。长期服用普鲁卡因胺的病人可有肌无力，而无药物性狼疮的其他表现。

　　4.胸膜炎 胸膜炎和胸腔积液常见。LE和ANA可在胸腔积液中测到，有诊断价值。肺浸润和肺实质病变在普鲁卡因胺诱导的药物狼疮中比在肼屈嗪和系统性红斑狼疮中多见。

　　5.心包炎 心包受累在普鲁卡因胺诱导的狼疮中比在肼屈嗪诱导的狼疮中多见，通常症状较轻，但缩窄性心包炎，大量心包渗出，心包填塞也有报道。在某些病例中LE细胞可在心包积液中检出。

　　6.肾脏 肾脏受累不常见，但轻度血尿或蛋白尿并不少见。在极少情况下可有明显肾功能受损。肾活检的病理发现与系统性狼疮无区别。局灶型、膜型和伴有或不伴有新月体形成的增殖性肾小球肾炎可见到。补体、免疫复合物沉积亦可见到。

　　目前无特异的诊断标准，如病人过去无系统性红斑狼疮，在服某种药物的过程中出现狼疮的临床和血清表现，停药后临床症状很快缓解，血清异常也缓慢好转。则可诊断为药物性狼疮。

　　药物狼疮与系统性红斑狼疮相似，但有很大区别，主要表现在：①药物性狼疮不一定满足ACR的狼疮诊断标准;②药物性狼疮患者有其他疾病的表现，为医疗这种疾病，正在服用某种药物，如类风湿关节炎病人服青霉胺，高血压病人服用肼屈嗪或甲基多巴;③药物性狼疮患者的年龄较系统性红斑狼疮患者年龄大;④在药物性狼疮患者中无女性占优势的现象;⑤药物性狼疮的症状较轻，以全身症状，关节炎、胸膜炎、心包炎为主，与老年性系统性红斑狼疮相似。这些症状是可逆性的，停药后逐渐消失;⑥药物性狼疮和系统性狼疮均可有ANA、LE细胞阳性，但抗DNA抗体、抗Sm抗体在药物性狼疮中少见。

　　(一)发病原因

　　药物是引起本病的主要病因。至今已发现70多种药物可引起狼疮样疾病，或加重业已存在的狼疮，其中相关性较强的药物有氯丙嗪、肼屈嗪、异烟肼、甲基多巴、青霉胺、普鲁卡因胺和奎尼丁。随着新的药物包括细胞因子及其抑制剂的出现，引起狼疮样疾病的药物数目可能会增加。

　　(二)发病机制

　　药物性狼疮的发病机制不明。它的出现与所用药物，遗传素质和免疫异常等多种因素有关。

　　1.乙酰化表型 人对药物反应的差异是由遗传决定的。根据对肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼的代谢快慢不同，人群可分为快乙酰化和慢乙酰化两个表现型。慢乙酰化的基因型是乙酰转位酶隐性基因的纯合子。慢乙酰化者在白种人中占50%～60%，在黄种人中占5%～20%。虽然肼屈嗪、普鲁卡因胺诱导的药物性狼疮在两种表现型中均可见到。但慢乙酰化者出现ANA及药物性狼疮更快，所需药物累积剂量更低，所以大部分药物性狼疮患者是慢乙酰化者。

　　2.DNA低甲基化(DNA-hypomethylation) 研究显示T细胞DNA甲基化在调节基因表达和细胞分化中起关键作用。通常DNA调节序列的甲基化伴随基因抑制，而低甲基化伴随基因表达。普鲁卡因胺或肼屈嗪可抑制T细胞DNA的甲基化，在体外活化的人CD4+T细胞用普鲁卡因胺或羟苯达嗪处理后可变成自我反应细胞。5-氮杂胞嘧啶核苷(5-azacytidine)是一个有效的DNA甲基化抑制剂，它对T细胞也有同样作用。自我反应T细胞可杀伤自身巨噬细胞、分泌IL-4和IL-6，促使B细胞分化成抗体分泌细胞，提示药物修饰的T细胞在诱发药物性狼疮中起重要作用。

　　3.补体 经典补体途径在清除免疫合物中起重要作用。肼屈嗪、青霉胺、异烟肼、普鲁卡因胺的代谢物均可抑制C4与C2的共价结合，从而抑制C3的活化，导致免疫复合物清除障碍。有报道药物性狼疮病人的循环免疫复合物增加。

　　4.药物-DNA相互作用 肼屈嗪与DNA-组蛋白复合物相互作用，使得组蛋白不易被蛋白酶消化，因而能保持其抗原性。与这一假说相一致的是：组蛋白的核心部分正是药物狼疮自身抗体所识别的对象。

　　5.其他 近期资料表明，当活化的中性粒细胞的髓过氧化物酶把药物或其代谢物转换成活化产物时，这种产物可直接通过细胞毒作用或引起免疫紊乱，使药物性狼疮的组织受损。

　　及时停用诱发本病的药物，控制药物使用总量是其关键。

　　在有其他风湿病患者中，药物性狼疮的症状可被误认为是原发病加重，从而加强原发病的治疗，使病情更加严重。因此在鉴别诊断中应考虑到该病。

　　血液异常较系统性红斑狼疮中少见。可有轻度贫血,白细胞减少，偶见血小板减少。普鲁卡因胺、甲基多巴和氯丙嗪诱导的狼疮中可有Coombs试验阳性，但明显溶血少见。

　　均质型ANA阳性是最常见的血清异常。抗Sm抗体、抗DsDNA抗体较系统性红斑狼疮中少见。

　　药物性狼疮中的ANA主要针对组蛋白，但抗组蛋白抗体对药物性狼疮不是特异的，50%～80%的系统性红斑狼疮中有抗组蛋白抗体，类风湿关节炎、Felty综合征、幼年类风湿关节炎和未分化结缔组织病中也可检得抗组蛋白抗体。

　　系统性红斑狼疮中抗组蛋白抗体可针对所有的组蛋白，H2A-H2B或H3-H4复合物，主要针对H1和H2b。不同药物诱导的狼疮，抗组蛋白抗体的特异性也不同。普鲁卡因胺诱导的狼疮中的抗组蛋白主要是IgG，针对(H2A-H2B)-DNA复合物和染色质。服普鲁卡因胺而无症状的病人的抗组蛋白抗体为IgM，针对无DNA的H2A-H2B二聚体。与普鲁卡因胺诱导的狼疮不同，肼屈嗪诱导的狼疮的抗组蛋白抗体针对更广泛的表位，这些抗体常常针对无DNA的组蛋白，包括H3和H4，还有H3-H4、H2A-H2B和H1。在青霉胺、喹尼丁、柳氮磺胺吡啶诱导的狼疮中可测定(HZA-H2B)-DNA抗体。