小儿IgA肾病

　　小儿IgA肾病症状诊断

    一、症状

　　慢性反流性肾病：

　　本病临床表现各异。尿路感染发作次数、症状严重程度与反流程度和肾脏瘢痕程度无关，仅有一次感染病史的病例也可有严重反流。儿童发生第一次尿路感染，不论其年龄、性别和症状严重程度，均应进行有关检查。小儿常在4岁以下发病，以反复发作的尿感就诊。内科病者多为女性中、青年，多因单侧肾萎缩、肾衰，尿感症状，高血压等来就诊。

　　本病最常见的临床表现是尿路感染和多发生于排尿时的胁腹痛。尿路感染发生率有63%～88%;蛋白尿的发生率为34、5%～54、7%，也可为RN的首发症状，因常在严重瘢痕形成数年后出现，提示VUR已导致肾小球病变，为预后不良指征。即使术后VUR消失，肾功能仍继续恶化。另外，本病还具有潜伏性的特点，常在妊娠时因尿路感染、蛋白尿、高血压、先兆子痫或肾功能衰竭被首次发现。个别患者偶尔因其他原因接受影像学检查，而被发现单肾或双肾瘢痕或萎缩或因发现无症状菌尿而考虑到本病诊断。部分病例可长期无症状，直到肾功能不全进入尿毒症期才得以诊断。

　　囊性肾病：

　　为本病幼时肾大小形态正常或略大，随年龄增长囊肿数目及大小逐渐不断地增多和增大，多数病例到40～50岁时肾体积增长到相当程度才出现症状，主要表现为两侧肾肿大，肾区疼痛，血尿及高血压等。

　　1、肾肿大：两侧肾病变进展不对称，大小有差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较硬。

　　2、肾区疼痛：为其重要症状，常为腰背部压迫感或钝痛，也有剧痛，有时为腹痛，疼痛可因体力活动，行走时间过长，久坐等而加剧，卧床后可减轻，肾内出血，结石移动或感染也是突发剧痛的原因。

　　3、血尿：约半数病人呈镜下血尿，可有发作性肉眼血尿，此系囊肿壁血管破裂所致，出血多时血凝块通过输尿管可引起绞痛，血尿常伴有白细胞尿及蛋白尿，尿蛋白量少，一般不超过1、0g/d，肾内感染时脓尿明显，血尿加重，腰痛伴发热。

　　4、高血压：为ADPKD的常见表现，在血清肌酐未增高之前，约半数出现高血压，这与囊肿压迫周围组织，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关，近10年来，Graham PC，Torre V和Chapman AB等都证实本病肾内正常组织，囊肿邻近间质及囊肿上皮细胞肾素颗粒增多，并有肾素分泌增加，这些对囊肿增长和高血压的发生密切相关，换言之，出现高血压者囊肿增长较快，可直接影响预后。

　　5、肾功能不全：本病迟早要发生肾功能不全，个别病例在青少年期即出现肾衰竭，一般40岁之前很少有肾功能减退，70岁时约半数仍保持肾功能，但高血压者发展到肾衰竭的过程大大缩短，也有个别患者80岁仍能保持肾脏功能。

　　6、多囊肝：中年发现的ADPKD病人，约半数有多囊肝，60岁以后约70%，一般认为其发展较慢，且较多囊肾晚10年左右，其囊肿是由迷路胆管扩张而成，此外，胰腺及卵巢也可发生囊肿，结肠憩室并发率较高。

　　7、脑底动脉环血管瘤：并发此血管瘤者为10%～40%，常因血管瘤破裂，脑出血进一步检查被发现，此外，胸主动脉瘤及心瓣膜病(如瓣膜关闭不全及脱垂)也较常见。

　　成年型多囊肾一般在成年早期出现症状，常以血尿，高血压或肾功能不全发病，腹部触诊可发现较大的多囊肾，肾功能多呈缓慢进行性减退，高血压，梗阻或肾盂肾炎，是加速肾功能损害的重要原因，常染色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾发病于婴儿期，临床较罕见，多在婴儿期死亡，极少数轻症者可活到成年。

　　本病贫血程度常较其他原因引起的尿毒症贫血轻，其原因是肾脏的囊肿一般能生成促红细胞生成素。

　　老年人肾病综合征：

　　本病常于感染(扁桃体炎，咽炎或一般上呼吸道感染)后，或受凉，劳累起病，起病可急可缓，有时起病隐袭，主要的表现：

　　1、水肿：呈全身性，体性，可凹性水肿，初期多见于踝部，晨起时眼睑，面部水肿，随着病程发展，水肿可至全身并出现胸，腹腔及阴囊积液，甚至心包积液，老年患者水肿严重时可发生心衰。

　　2、大量蛋白尿：尿蛋白>3、5g/24h，严重者达十几克，呈选择性或非选择性蛋白尿。

　　3、低蛋白血症：血浆总蛋白降低，主要是血浆白蛋白降低，大多在10～30g/L(1～3g/dl)，偶有降至5、8g/L(0、58g/dl)。

　　4、高脂血症：大部分患者血中胆固醇，磷脂及三酰甘油均可升高，这4点中，大量蛋白尿和低蛋白血症作为诊断的必备条件。

　　糖尿病肾病：

　　1、蛋白尿早期糖尿病肾病无临床蛋白尿，只有用放射免疫方法才能检测出微量蛋白尿。临床糖尿病肾病早期惟一的表现为蛋白尿，蛋白尿从间歇性逐渐发展为持续性。

　　2、水肿临床糖尿病肾病早期一般没有水肿，少数病人在血浆蛋白降低前，可有轻度水肿。若大量蛋白尿，血浆蛋白低下，水肿加重，多为疾病进展至晚期表现。

　　3、高血压在1型无肾病的糖尿病病人中高血压患病率较正常人并不增加，2型糖尿病病人伴高血压较多，但若出现蛋白尿时高血压比例也升高，在有肾病综合征时病人伴有高血压，此高血压大多为中度，少数为重度。

　　4、肾功能衰竭糖尿病肾病进展快慢有很大的差异。有的病人轻度蛋白尿可持续多年，但肾功能正常，有的病人尿蛋白很少，可快速发展出现肾病综合征，肾功能逐渐恶化，最终出现尿毒症。

　　5、贫血有明显氮质血症的病人，可有轻度的贫血。

　　6、其他脏器并发症表现心血管病变如心力衰竭、心肌梗死。神经病变如周围神经病变。累及自主神经时可出现神经源性膀胱。视网膜病变，糖尿病肾病严重时几乎100%合并视网膜病变，但有严重视网膜病变者不一定有明显的肾脏病变。当糖尿病肾病进展时，视网膜病变常加速恶化。

　　二、诊断

　　可根据病因、临床表现和相关检查确诊。

　　小儿IgA肾病疾病病因

        一、发病原因

　　病因还不十分清楚，与多种因素有关。多数学者认为本症是含有IgA的循环免疫复合物在肾内沉积而致病。复合物中的抗原可能与呼吸道或胃肠道黏膜处感染的病毒、细菌，或食物中的某些成分有关。

　　二、发病机制

      1.由于肾组织内有IgA、C3和和(或)IgA、IgG的沉积，

因此IgA肾病是一种免疫复合物性肾炎，其发病与IgA免疫异常密切相关，目前有关研究已深入到IgA分子结构水平。

　　(1)免疫球蛋白A的结构与特征：

IgA是一种重要的免疫球蛋白，约占血清总免疫球蛋白的15.2%，80%的血清IgA是以单体四条链的形式出现，单体间的连接靠二硫键和J链稳定。依α重链抗原性不同将IgA分为2个血清型，即IgA1和IgA2。 IgA1是血清中的主要亚型，占80%～90%，IgA2仅占10%～20%。IgA1绞链区比IgA2长1倍，IgA2又可分为IgA2m(1)和IgA2m(2)，尽管血清IgA2浓度仅及IgA1的1/4，但分泌液中1gA2浓度与IgA1相等。在IgA2m(1)结构中，α链与轻链间无二硫键，靠非共价键连接，但轻链间及α链间则有二硫键相连接。另一种形式的IgA称为分泌型IgA(SIgA)，存在于人的外分泌物中，如唾液、眼泪、肠内分泌物以及初乳中。分泌型IgA与血清型不同，它是一个二聚体分子，带一个J链和另一个外分泌成分(SC)，组成(IgA)2-J-SC复合物。而血清型则是(IgA)2-J组成。 J链由137个氨基酸构成，分子量1500，是一种酸性糖蛋白，含8个胱氨酸残基，6个与链内二硫键形成有关，而2个与α链的连接有关。已知α链的C末端有18个额外的氨基酸残基，J链是通过与α链的C端的第2个半胱氨酸残基与α链相连的。两者都是由浆细胞产生，并且在分泌时就连接在一起了。 SC是由黏膜组织或分泌腺体中的上皮细胞合成的，通过二硫键同人SIgA的2个单体IgA中的一个相连接，SC是由549～558个氨基酸组成的多肽链，分子量约7万，糖基含量高达20%。其多肽链上有5个同源区，每个同源区由104、114个氨基酸组成，这些同源区在立体结构上与Ig相似。现已知连接到α链是在Fc区，但精确定位尚不清楚。SIgA的构型可能是：

①一种堆加起来的Y型排列;

②末端对末端的排列，两个IgA通过Fc α区相连接，组成双Y字型结构。局部组织浆细胞产生的(IgA)2-J通过：

①与上皮细胞基底侧表面的SC结合后，形成IgA-J-SC，转送到一个囊泡中的顶端表面而分泌出去;

②(IgA)2-J经淋巴管进入血液循环，同肝细胞表面的SC结合而清除，再经肝细胞的囊泡机制而转进入胆道，末端相互连接可形成末端开放的多聚体，而且一个明显的特征是多聚体大小的异质性，血清中IgA有20%是以多聚体形式存在的，且沉降系数为10s、13s、15s不等，此外IgA有易于同其他蛋白质形成复合物的倾向，这都是由于α链的氨基酸残基极易于形成分子间的二硫键。IgA分子结构的这些特性在IgA肾病的发生上有重要意义。

　　(2)IgA在肾小球系膜区的沉积：

在IgA肾病中，IgA沉积的方式与肾小球的病理变化是相平行的。系膜区的IgA沉积伴随系膜增生，毛细血管上的沉积则伴随血管内皮的改变。引起IgA沉积的病理因素有：

①抗原从黏膜处进入体内并刺激IgA免疫系统，抗原成分范围很广包括微生物、食物(卵白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白)等。

②IgA免疫反应异常导致高分子量的多聚IgA形成。

③结合抗原的多聚IgA通过静电(λ链)、受体(FeaR)或与纤维连接蛋白结合而沉积于肾脏，已发现血清中IgA-纤维连接蛋白复合物是IgA肾病的特征。

④其他IgA清除机制(如肝脏)的受损或饱和。现有的研究表明，IgA肾病中在肾小球内沉积的IgA主要是多聚的λ-IgA1，IgA肾病患者的血清IgA1、多聚IgA、λ-IgA1水平均可见增高。患者B细胞存在β-1，3半乳糖基转移酶(β-1，3GT)的缺陷，导致IgA1绞链区O型糖基化时，末端链接的半乳糖减少，这一改变可能影响IgA1与肝细胞上的寡涎酸蛋白受体(ASGPR)结合而影响IgA的清除，而且能增加其与肾脏组织而沉积的结合。 Harpel等采用原位杂交技术研究发现IgA肾病肠道黏膜表达合成多聚IgA的必需成分J链mRNA水平降低，而骨髓则升高。此外，扁桃体PIgA1产生也增多。由于扁桃体PIgA产量远低于黏膜及骨髓，因此，沉积在肾组织中的PIgAl可能主要来源于骨髓而非扁桃体及黏膜。

　　(3)IgA肾病的免疫异常：

对IgA肾病体液及细胞免疫的广泛研究，表明IgA肾病患者存在免疫异常，包括：

①自身抗体：Fornesier等已在肾病病人血清中发现有针对肾脏系膜细胞胞浆大分子成分的抗体。此外还有针对基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原纤维层粘蛋白、Gliadin等成分的抗体。在部分病人血液中还发现IgA型抗中性粒细胞胞浆抗体(IgA-ANCA)。IgA肾病接受同种肾移植后，在移植肾中重新出现IgA肾病病理改变者高达40%～50%，这些资料均说明自身抗体在IgA肾病的发病中起重要作用。

 ②细胞免疫：研究表明，细胞免疫功能的紊乱也在IgA肾病发病中起重要作用。IgA特异性抑制T细胞活性的下降导致B淋巴细胞合成IgA的增加。T辅助细胞(Th)数在IgA肾病活动期也增高，因此活动期时Th/Ts增高。具有IgA特异性受体的T细胞称为Tα细胞，Tα细胞具有增加IgA产生的作用。有人发现IgA肾病尤其是表现为肉眼血尿的患者Tα明显增多，Tα辅助细胞明显增多导致了IgA合成的增多。

③细胞因子与炎症介质：许多细胞因子参与了免疫系统的调节，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子、多肽生长因子，这些细胞因子对于行使正常的免疫功能起重要作用，在异常情况下也会导致细胞因子网络的失调，从而产生免疫损伤。在肾小球系膜细胞增生的过程中，细胞因子与炎症介质(补体成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)发挥着重要作用。

 ④免疫遗传：已有家族成员先后患IgA肾病的报道，提示遗传因素在IgA肾病中有重要作用。IgA肾病相关的HLA抗原位点也报道不一，欧美以Bw35，日本和我国以DR4多见，也有报道我国北方汉族以DRWl2最多见，此外还有与B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相关的报道。

　　2.病理改变特点

 光镜表现为肾小球系膜增生，程度从局灶、节段性增生到弥漫性系膜增生不等。部分系膜增生较重者可见系膜插入，形成节段性双轨。有时还见节段性肾小球硬化、毛细血管塌陷、球囊粘连。个别病变严重者可出现透明样变、全球硬化，个别有毛细血管管襻坏死及新月体形成。Masson染色可见系膜区大量嗜复红沉积物，这些沉积物具有诊断价值。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及层粘蛋白，纤维连结蛋白在IgA肾病肾小球毛细血管襻的表达明显增加，Ⅰ、Ⅲ型胶原在系膜区表达也明显增加，多数患者肾小管基底膜Ⅳ型胶原表达也增加。电镜下主要为不同程度的系膜细胞和基质增生，在系膜区有较多的电子致密物沉积，有些致密物也可沉积于内皮下。近年报道，肾小球基底膜超微结构也有变化，10%左右的IgA肾病有基底膜变薄，究竟是合并薄基底膜病还是属于IgA肾病的继发改变尚不清楚。 WHO对本病的病理分级：

　　(1)Ⅰ级：光镜大多数肾小球正常，少数部位有轻度系膜增生伴(不伴)细胞增生，称微小改变，无小管和间质损害。

　　(2)Ⅱ级：少于50%的肾小球有系膜增生，罕有硬化、粘连和小新月体，称轻微病变，无小管和间质损害。

　　(3)Ⅲ级：局灶节段乃至弥漫性肾小球系膜增宽伴细胞增生，偶有粘连和小新月体，称局灶节段性肾小球肾炎。偶有局灶性间质水肿和轻度炎症细胞浸润。

　　(4)Ⅳ级：全部肾小球示明显的弥漫性系膜增生和硬化，伴不规则分布的、不同程度的细胞增生，经常可见到荒废的肾小球。少于50%的肾小球有粘连和新月体，称弥漫性系膜增生性肾小球肾炎。有明显的小管萎缩和间质炎症。

　　(5)Ⅴ级：与Ⅳ级相似但更严重，节段和(或)球性硬化、玻璃样变、球囊粘连，50%以上的肾小球有新月体，称之为弥漫硬化性肾小球肾炎。小管和间质的损害较Ⅳ级更严重。

　　小儿IgA肾病预防

     1、年度体检

　　成年人应每年检查一次尿常规和肾功能，如果尿常规检查出尿蛋白、血肌酐升高等，就应引起重视，找专科医生做进一步检查。慢性肾脏病的高危人群，如60岁以上的老年人，慢性肾脏病患者家属，糖尿病、痛风、高尿酸血症等代谢性疾病患者，高血压、系统性红斑狼疮、肝炎、肿瘤、全身性感染、尿路结石、尿路感染、尿路梗阻患者，有急性肾衰竭史者，肾单位减少(单侧肾或部分肾切除)者，无论有无症状，均应每半年到一年去医院检查一次尿常规、肾功能和肾脏B超。

　　2、增强体质

　　参加有氧运动，适当锻炼身体，在阳光下多做运动多出汗，可帮助排除体内多余的酸性物质，从而预防此病的发生。

　　3、保持良好的心情

　　不要有过大的心理压力，压力过重会导致酸性物质的沉积，影响代谢的正常进行。适当的调节心情和自身压力可以保持弱碱性体质，从而预防此病的发生。

　　4、生活要规律

　　生活习惯不规律的人，如彻夜唱卡拉OK、打麻将、夜不归宿等生活无规律，都会加重体质酸化。容易患糖尿病。应当养成良好的生活习惯，从而保持弱碱性体质，使此病远离自己。

　　小儿IgA肾病鉴别诊断

应除外其他能致成血尿的原因，如尿路损伤、高钙尿症、结石、结核、家族性良性血尿、Alport综合征、慢性肾炎的急性发作等。在免疫病理上呈IgA沉着时，应注意多种其他全身性疾病时也可呈现肾小球内IgA沉着(此即继发的IgA肾病)。其常见原因如下：

　　1.全身性多系统疾病 过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、慢性肝病、克罗恩病、疱疹样皮炎、强直性脊柱炎等。

　　2.感染性疾病 支原体感染、弓形体病、肝炎病毒等。 3.其他 血小板减少、冷球蛋白血症、红细胞增多症、非霍奇金淋巴瘤、巩膜炎、某些肠道或肺部癌肿等。上述情况多可借助其他表现予以鉴别。

       小儿IgA肾病检查

      1.尿检

　　(1)血尿：临床上约40%～45%的患者表现为肉眼或显微镜下血尿，35%～40%的患者表现可为单纯镜下血尿，或镜下血尿伴少量蛋白尿。肉眼血尿可持续数小时至数天，后转为持续性镜下血尿，部分病人血尿可消失，但常发作，发作时重现肉眼血尿。

　　(2)蛋白尿：为轻度蛋白尿，一般尿蛋白定量<1g/24h，少数患者可出现大量蛋白尿甚至出现肾病综合征。

　　2.免疫学检查 (1)IgA增高：

约1/4～l/2病人血IgA增高，主要是多聚体IgA的增多。

　　(2)循环免疫复合物：约1/5～2/3患儿血中可检出IgA循环免疫复合物和(或)IgG循环免疫复合物。

　　(3)抗&ldquo;O&rdquo;升高：少数患者有抗&ldquo;O&rdquo;滴度升高。

　　(4)补体：C3、C4多正常。

　　(5)其他：IgA型类风湿因子以及IgA型ANCA也时常为阳性，有人认为血中升高的IgA-纤维结合蛋白复合物是IgA肾病的特征性改变，有较高诊断价值。 必要时做B超、心电图和X线检查。免疫病理检查：肾脏免疫病理是确诊IgA肾病惟一关键的依据。有人进行皮肤免疫病理检查发现，20%～50%病人皮肤毛细血管壁上有IgA、C3、备解素的沉积，Bene等报告皮肤活体组织检查的特异性和敏感性分别为88%和75%。