小儿假性粒细胞减少症

　　一、症状

　　周围血液白细胞计数低于4.0*109/L(4000/mm3)称为白细胞减少症(leukopenia)，最常见是由中性粒细胞减少所致。中性粒细胞绝对计数低于(1.8～2.0)*109/L(1800～2000/mm3)称为粒细胞减少症(neutropenia);低于(0.5～1.0)*109/L(500～1000/mm3)称为粒细胞缺乏症(agranulocytosis)，常伴有严重的难以控制的感染。起病可急可缓。患者发生感染的危险性与中性粒细胞计数、减少的时间和减少的速率直接相关。

　　1、粒细胞中度减少病程常短暂呈自限性

起病缓者常呈慢性经过，呈间歇发作，由于机体有代偿功能，有些患者可不发生感染。无明显临床症状或有头昏、乏力、低热、咽喉炎、纳差、体力减退等非特异性表现。

　　2.中性粒细胞明显减少

多低至1.0*109/L以下，甚至完全缺如时与一般的白细胞减少表现完全不同。患者可突然畏寒、高热、出汗、周身不适。几乎都在2～3天内发生严重感染。其血象特点是中性粒细胞多在1.0*109/L以上，并有单核细胞代偿性增加，但发生感染时单核细胞无论在趋化性或吞噬杀菌作用都比粒细胞缓慢，故对严重的化脓感染很难起到应有的保护作用。多并发肺部、泌尿道、皮肤、口腔黏膜和皮肤等部位的严重感染或败血症，以金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和铜绿假单胞菌为最常见。黏膜可有坏死性溃疡。

　　3.由于介导炎症反应的粒细胞缺乏

感染时的体征和症状通常不明显;如严重的肺炎在胸片上仅见轻微浸润，亦无脓痰;严重的皮肤感染不致形成疖肿;肾盂肾炎不见脓尿等。感染容易迅速播散，进展为脓毒血症。病死率甚高。急性发病者常可找到病因，如氨基比林类药物或放射性损伤等。停用药物经抢救治疗，体温恢复正常，外周血白细胞回升，表示病情好转。如不及时控制感染，可致死亡。

　　二、诊断

　　中性粒细胞是人体抵御感染的第一道防线，因而粒细胞减少的临床症状主要是易有反复的感染。各种原因所致的中性粒细胞减少症，其临床症状相似，与中性粒细胞减少的程度有关。一般过程良好，随年龄增长，可自行缓解。 儿童时期粒细胞绝对值低于1.5*109/L婴儿时期低于1.0*109/L时即可诊断;但应定期检查血象及骨髓象，可每周检查白细胞总数和分类两次，持续6～8周，以确定白细胞减低的程度，是周期性还是持续性减低，寻找病因及判断治疗的效果。并应详细地询问病史和家族史，特别是感染服药情况，明确有无家族性或先天性因素。必要时根据病情做以下试验进一步寻找病因。

　　1、运动试验

如果运动前检查粒细胞减少，运动后增至正常，说明附着在血管壁上的中性粒细胞增多，为假性中性粒细胞减少。

　　2.肾上腺素试验

皮下注射1‰肾上腺素0.1ml，于注射前及注射后5，10，15，30min分别做计数及分类，若注射后粒细胞升至正常，说明粒细胞减少由于附着在血管壁上的粒细胞增多;或由于脾脏增大，用药后脾脏收缩而致粒细胞上升。

　　3.检查破坏粒细胞的因素

如怀疑为结缔组织病或由于免疫所致，则应测抗核抗体，寻找狼疮细胞，做白细胞凝集试验、白细胞抗人球蛋白消耗试验等。

　　一、发病原因

　　一般而言，继发性中性粒细胞减少多见，原发性少见。诱发因素如下：

　　1、遗传因素

在一些家族中发现常染色体显性遗传倾向。

　　2.感染

细菌感染，如伤寒、副伤寒、布氏杆菌病，粟粒性结核，严重败血症等；病毒感染，如流行性感冒、麻疹、风疹、病毒性肝炎等；原虫感染，如疟疾、黑热病；立克次体感染，如斑疹伤寒等。

　　3.理化损伤

电离辐射，如X线、放射性核素等；化学品，如铅、苯、汞等；药物，如氨基比林类药物、抗癌药、氯霉素等。

　　4.血液病

再生障碍性贫血、急性白血病、骨髓增生异常综合征、巨幼红细胞贫血等。

　　5.自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Felty综合征、慢性活动性肝炎、新生儿同种免疫性粒细胞减少症、纯粒细胞再生障碍等。

　　6.脾功能亢进

肝硬化、疟疾、慢性溶血性贫血、晚期血吸虫病、黑热病、原发性脾原性粒细胞减少症等。

　　7.其他

如情绪变动、运动、体温变化等都可以导致粒细胞的分布异常。

　　二、发病机制

　　粒细胞在骨髓中生长，来自粒－单细胞祖细胞（CFU－GM）。原始粒细胞、早幼粒细胞及中幼粒细胞都具有分裂能力，属骨髓分裂池。晚幼粒细胞不再分裂，发育成熟至分叶核后，积存于骨髓贮备池，等待释放。周围循环粒细胞分布异常为进入血管内的中性粒细胞仅1/2在循环池内，即随血流循环，另外1/2的中性粒细胞紧贴于毛细血管和毛细血管后小静脉的内皮细胞(边缘池)，不随血流循环，故不能在白细胞计数时被检测到。循环池与边缘池之间的粒细胞可相互转换。注射肾上腺素或应激状态下，粒细胞可由边缘池迅速转入循环池，使粒细胞计数明显增高。如边缘池内粒细胞量相对大量增加时可造成假性粒细胞减少，此时粒细胞的生成和利用均正常。全身感染及过敏反应时可引起反应性的获得性假性粒细胞缺乏症。发生感染时白细胞无论在趋化性或吞噬杀菌作用都比较缓慢，故对严重的化脓感染很难起到应有的保护作用。

小儿假性粒细胞减少症预防

　　常有家族史，应进行遗传病咨询，还须预防诱发因素，如系药物等引起的粒细胞减少，应立即停药，停止接触放射线或其他化学毒物;防止继发感染，采取预防感染措施，如不测肛门体温等。不发热的患者切忌滥用抗生素，注意患儿口腔清洁，防止肠道感染，一切食物及用具都应消毒，做好预防接种工作。

　　小儿假性粒细胞减少症鉴别

　　需与其他粒细胞减少症作鉴别：

　　1、自身免疫性中性粒细胞减少症

由于机体产生自身抗白细胞抗体导致中性粒细胞减少。临床分为特发性（原因不明）和获得性两种类型。获得性常见于传染性单核细胞增多症、类风湿病、慢性活动性肝炎等。临床常有咽炎、蜂窝组织炎和黏膜溃疡等，少有轻至中度脾肿大。外周血中性粒细胞减少为（0~1）×109/L，伴单核细胞增多，多伴有红细胞和血小板的减少。骨髓呈粒系增生活跃，成熟的中性粒细胞减少。血清中性粒细胞抗体检测阳性。

　　2.Felty综合征

晚期类风湿关节炎的一种少见并发症，伴有脾肿大和中性粒细胞减少。中性粒细胞减少的程度与脾脏大小无明显关系。血清中可检测出抗中性粒细胞抗体，血清免疫复合物增加，Ts细胞活性增加。

　　3.胰腺功能不全伴中性粒细胞减少症

又称为Schwachman-Diamond综合征。发病于1岁以内，中性白细胞减少，PMN＜（0.2～0.4）×109/L，粒系增生不良，常伴贫血、网织红细胞减少和血小板减少；多形核粒细胞移动缺陷，免疫球蛋白缺乏。发生反复细菌感染，中耳炎，肺炎。可能为常染色体隐性遗传，生后第1～2年生长发育停滞，干骺软骨发育不良，致侏儒病；腺外分泌缺陷（肠胰腺、脂酶和淀粉酶缺乏），呈典型吸收不良综合征；新生儿病例常有腹泻、消瘦、湿疹、中耳炎。症状似胰腺囊性变性纤维瘤，胰腺外分泌障碍，有脂肪痢，但木糖试验正常。

　　4.慢性家族性中性粒细胞减少症

染色体显性遗传，多为自限性，可自行缓解。感染易被控制，脾切除无效，输注正常人血浆可使有部分病例外周血中性粒细胞恢复正常，如果感染控制预后良好。严重型幼儿期发病。临床表现为反复感染，多见于口腔感染，脾可轻度肿大。外周血中性粒细胞明显减少，常有单核细胞增多，嗜酸粒细胞增多。骨髓增生，粒细胞成熟障碍，中幼粒细胞以后阶段的粒细胞缺乏。良性型早年发病。外周血中性粒细胞轻度至中度减少，1/2的病例单核细胞中度增多，有时嗜酸粒细胞中度增多，无白细胞凝集素，碱性磷酸酶积分正常。病程呈良性经过，无须治疗。

　　5.先天性中性粒细胞缺乏症

本病为先天性粒细胞及其他白细胞缺乏的致死性疾病。粒细胞和淋巴细胞生成缺乏，而幼红细胞、巨核细胞生成正常。其发病机制为骨髓干细胞不能分化为中性粒细胞及淋巴细胞，红系及巨核细胞系发育正常。在新生儿期发生反复致命性多种严重感染，骨髓涂片无粒细胞系的早期幼稚细胞，胸腺萎缩、发育不全，淋巴细胞减少。淋巴结组织的淋巴细胞被网状细胞代替。伴有低丙种球蛋白血症。预后不好，因反复感染，常死于新生儿期。

　　必要时分析骨髓象与白血病及其他骨髓病性粒细胞减少等鉴别。

　　6、骨髓粒细胞生成及成熟功能

骨髓象分析及干细胞培养。骨髓涂片可了解粒系增生程度，成熟度及形态异常。如果粒细胞增生亢进，提示粒细胞无效生成或破坏过多；如果粒系增生低下或成熟障碍，或退行性病变，提示中性粒细胞减少是由于骨髓增生不良所致。

　　7.骨髓粒细胞储备功能或释放功能试验

做5β-雄酮(etiocholanolone)试验。β-雄酮体内能激发骨髓贮存池内成熟粒细胞释放，肌注0.1mg/kg后14～18h。ANC上升可达2.6×109/L～3.8×109/kg以上。也可用氢化可的松作实验。结果不稳定，不常采用。

　　8.外周血粒细胞分布状态测定

肾上腺素可使血流加速，边缘池粒细胞进入循环池数量增加。给患者皮下注射1∶1000肾上腺0.1ml后于5，10，15，30min分别测ANC，增加至正常或比原水平增加1倍，则示为假性粒细胞减少。结果不稳定，不常采用。

　　9.粒细胞质破坏增加因素的检测：

　　A)怀疑由免疫性破坏导致发病者，可选择性检测血清中是否存在相关的抗粒细胞特异性抗体，由于检测技术尚待改进，许多病例抗粒细胞抗体常不能检测出来，所以阴性者不能否定诊断。

　　B)白细胞凝集试验 部分病例可检出血清中存在白细胞凝集素，但有多次输血史者也可能出现在阳性。

　　C)血清溶菌酶水平测定 中性粒细胞含有溶菌酶，血清溶菌酶水平升高，提示可能有外周血粒细胞破坏增加。

　　10.其他

怀疑继发于其他原发病者，可选择作相关试验，例如疑及由红斑狼疮引起者可做抗体等检测。

　　小儿假性粒细胞减少症检查

　　1、血象

红细胞、血红蛋白、血小板大致正常。白细胞总数及中性粒细胞百分比均下降(小数类型白细胞总数正常)，ANC(白细胞总数*中性粒细胞质百分数)低于正常水平。白细胞分类可有单核细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞轻度增多。恢复期在ANC恢复正常之前可先有幼稚粒细胞出现，甚至出现类白血病反应。一旦发现粒细胞减少，应每周监测2～3次，必要时应连续监测6～8周，确定其是周期性或是持续性。

　　2.骨髓象

一般红细胞系、巨核系无明显改变。骨髓干细胞体外培养发现粒系集落数目减少、集落/丛比值<1提示粒系增生不良，在培养体系中分别加入病人血清和不加病人血清，两组对比观察集落数目及分化程度，有助了解患者血清中是否存在抑制粒系增殖分化及成熟的因素。 本病为假性粒细胞减少，可见骨髓粒系增生及细胞构成基本正常。选择性分析骨髓象，除外其他累及骨髓造血的疾病，并有助于分析粒细胞减少的机制。一般而言，增生亢进多见于免疫性粒细胞破坏过多或VB12、叶酸缺乏致粒细胞无效生成，粒系增生低下或原、早幼粒细胞显减少或伴胞浆出现中毒颗粒等见于药物、化学毒物等所致粒系增生抑制;原、早幼粒细胞正常而中、晚幼粒以下阶段粒细胞减少，见于成熟障碍。

　　3.粒细胞储备的检查

方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品，如内毒素、肾上腺皮质激素等。皮下注射1‰肾上腺素0.1ml，于注射前及注射后5，10，15，30min分别做计数及分类，若注射后粒细胞升至正常，说明粒细胞减少由于附着在血管壁上的粒细胞增多;或由于脾脏增大，用药后脾脏收缩而致粒细胞上升。

　　4.检查破坏粒细胞的因素

如怀疑为结缔组织病或由于免疫所致，则应测抗核抗体，寻找狼疮细胞，做白细胞凝集试验、白细胞抗人球蛋白消耗试验、血溶菌霉及溶菌酶指数等。但需注意有假阳性出现。

　　5.运动试验

如果运动前检查粒细胞减少，运动后增至正常，说明附着在血管壁上的中性粒细胞增多，为假性中性粒细胞减少。

　　6.合并感染时

根据临床表现选择X线胸片检查、B超检查等。