夜间哮喘

　　常在午夜至清晨发作，开始可先有剧烈咳嗽，无痰或少痰，随之出现哮喘发作，患者喘息，气促，严重发绀，大汗淋漓，由卧位变换座位而不能使哮喘症状减轻，病情较重时，喘息的声音不用听诊器就可听到。

　　哮喘患者夜间出现症状加剧，通常诊断并不困难。但对中老年哮喘，由于常同时伴有其他疾病如心脏病、COPD等，因此在诊断上要注意和心源性哮喘、COPD夜间喘鸣加剧以及反复发生的微小肺栓塞等加以鉴别。实际上大多数疾病都具有日夜节律变化，夜间症状加重，因而当某些疾病影响上气道(如过敏性鼻炎)和下气道时，症状也会和夜间哮喘混淆。

　　(一)发病原因

　　夜间哮喘的发病原因是错综复杂的，除了病人本身的“遗传素质”、 免疫状态、精神心理状态、内分泌和健康状态等主观因素外，变应原、病毒感染、职业因素、气候、药物、运动和饮食等环境因素也是导致哮喘发生发展的重要原因。

　　(二)发病机制

　　要探讨夜间哮喘的病理生理改变，就要涉及时相生物学，即在生物学过程中表现的时间相关节律。哮喘具有典型时相生物学特征，对哮喘来说24小时的日夜变化节律非常重要。睡眠本身对呼吸的影响已比较清楚，其作用表现为通气轻度降低，血氧水平降低，对呼吸中枢的驱动减少。在正常人中不会产生明显的不良影响，但在慢性气道疾病，尤其是哮喘患者中则出现变化。睡眠可影响呼吸中枢的调控、气道阻力和肌肉收缩性等方面，睡眠时呼吸中枢对化学、机械和皮层冲动传入反应性降低，而且呼吸肌感受呼吸中枢的传出冲动也减少。呼吸肌群中辅助呼吸肌受到的影响大于膈肌。由于肋间肌活性的降低，在快速眼动相睡眠期(REM)胸廓对呼吸的作用比清醒期及非快速眼动相睡眠期(NREM)要降低。同时在REM及NREM期睡眠时均注意到有功能残气量(FRC)的降低。睡眠对呼吸的影响最主要表现在气道阻力的改变。它是引起夜间气道收缩的主要刺激因素。大多数正常人气道直径有日夜周期性变化，伴有轻度夜间支气管收缩的增强。这些收缩作用在哮喘患者中就会出现放大，表现为PEF可下降≥50%，并随着睡眠时间的改变而迅速变化，而正常人的变异率则平均在8%左右。

　　引起哮喘患者出现夜间气道收缩的机制：

　　1.自主神经张力的改变 睡眠时支配心脏和支气管张力的副交感神经张力增加，这一变化与气道功能的日夜节律变化有关，在夜间哮喘患者中应用抗胆碱能神经药物阻断后可大大减少气道收缩的程度，但不会消除。Morrison等在夜间哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4时的PEF。因而认为胆碱能神经张力的亢进是引起夜间哮喘的主要因素。

　　在支气管平滑肌上还分布着另一神经系统，即非肾上腺素能、非胆碱能神经(NANC)系统。氧化亚氮(NO)是NANC的神经介质，近来有证据表明，在清晨时NANC对支气管的扩张作用会产生抑制，因而夜间副交感神经所致的支气管收缩增强和NANC支气管扩张作用的下降，神经系统对支气管张力平衡调节作用的结果是倾向于支气管收缩。

　　2.气道炎症的改变 以往曾有人注意到在哮喘患者夜间血浆组胺水平有升高，目前主要集中在夜间哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)和支气管活检的气道炎症改变，嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及中性粒细胞均起重要作用。Martin等报告清晨4时的BALF中白细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数目比午后4时要高。Mackay等也发现清晨4时的BALF中嗜酸性粒细胞升高，同时嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒细胞外，淋巴细胞也参与了哮喘的炎症过程。在重度哮喘患者中，表达IL-2受体的T淋巴细胞(Tc)数量明显升高，在变应原激发后，外周血Tc向肺实质聚集加重炎症反应。夜间哮喘患者清晨4时BALF中，Tc也明显升高。这些研究提示夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加。激发因素尚不清楚，它可能和自主神经张力改变有关，由于后者可引起支气管血流的改变，也可使血管内皮通透性增加，使炎症细胞易于进入血流。另一个可能因素是和体内激素和儿茶酚胺水平下降有关，产生了持续神经性支气管收缩。

　　3.激素水平的改变 有人发现夜间哮喘患者的呼吸阻力改变与体内一些激素水平呈日夜节律变化有关，皮质醇的日夜节律变化最典型，其血峰浓度出现在清醒时，而谷浓度在午夜，虽然正常人和哮喘患者均有皮质醇的日夜节律变化，夜间哮喘并不能完全归之于夜间皮质醇浓度的降低，但由于皮质醇对慢性气道炎症有拮抗作用，因此夜间皮质醇浓度的下降是夜间哮喘的重要因素之一。此外儿茶酚胺水平也有日夜节律变化，给夜间哮喘患者注入生理剂量的肾上腺素能在一定程度上减少PEF下降，肾上腺素除舒张支气管平滑肌外，还能抑制肥大细胞释放组胺等介质，因此肾上腺素下降也促使夜间哮喘发生。

　　4.β肾上腺素能受体下降 夜间哮喘患者β肾上腺素能受体密度在清晨4时对异丙肾上腺素的反应均有下降，这一现象和β2肾上腺素能受体的多态性相关，在Argl6位点改变出现频率增高，β受体功能出现下调。

　　5.肺容积的减少 睡眠时FRC减少，使支气管被动产生收缩，有证据提示睡眠时哮喘患者FRC减少可引起支气管收缩，并持续到清醒，这将形成夜间哮喘患者整夜气道处于收缩状态。

　　6.鼾症 哮喘患者中鼾症发生率较正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有关，造成鼻阻力增加，吸气时咽部负压更大，部分病人可能产生气道狭窄。其他如平卧体位、胃食管反流、夜间用药时间间隔延长等均可能和夜间哮喘产生有一定关系。因而夜间气道收缩的发生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出现，但哮喘患者在外来刺激及基础因素存在下表现更加突出。

　　夜间气道狭窄的结果可以使哮喘患者夜间或清晨症状恶化，引起急性发作，影响自身和家庭成员的生活质量，经常需夜间就诊，睡眠质量差，白天活动能力受到影响，更重要的是夜间哮喘症状的反复出现提示疾病未能得到控制，这可能和哮喘炎症控制不足有关，但在慢性持续哮喘患者中还可能和气道重构引起的气道反应性增强有关。

　　(一)治疗

　　夜间哮喘的处理是在对其日夜节律变化和相应药物的作用环节了解的基础上进行的，因而对夜间哮喘的处理除了标准的规范化方案外还应按时相药物学进行治疗，也就是将主要治疗目标聚焦在疾病恶化的时间段。

　　1.可逆因素的纠正

　　(1)远离家庭宠物。

　　(2)鼻炎的治疗，可用生理盐水清洗鼻，必要时加用抗生素和吸入或口服激素。

　　(3)胃食管反流的防治，虽然目前尚不能确认胃食管反流是夜间哮喘的触发因素，但反流物质的流入可能在夜间哮喘中起作用，因而如果患者醒后主诉口中有苦味或酸味应疑及食管反流。睡眠时可将床头抬高，并用药促进胃排空。

　　(4)有白天嗜睡、打鼾、夜间睡眠不宁、高血压、红细胞增多时，经检查证实有睡眠暂停综合征者应同时行CPAP等治疗，不仅能改善夜间哮喘症状，日间哮喘症状也会相应改善。

　　2.药物治疗 夜间哮喘症状的出现表明疾病控制不理想，除按治疗规范加强治疗外，还因哮喘具有明显的时相生物学特征尚可根据不同时段发作而给以相应的治疗，按相关药物的药代学充分发挥其最大疗效，减少药物副作用。

　　(1)β受体激动剂：长效β受体激动剂尤其是吸入制剂如福莫特罗、沙美特罗等改善夜间肺功能疗效很好，病情能得到很好控制。沙美特罗吸入，50μg，2次/d;福莫特罗吸入，4.5μg，2次/d;班布特罗片，10mg,1次/d。上述药物均能改善夜间肺功能和症状。由于夜间哮喘患者其夜间β受体功能有下降可能，提示夜间剂量需要增加。

　　(2)茶碱：缓释茶碱剂型(作用持续12h)治疗轻、中度夜间哮喘可改善清晨FEV1和夜间低氧饱和度。茶碱和β受体激动剂相仿，不改变睡眠。

　　在较重的患者中可按时相药物给药，根据不同时段服用药物使在夜间加重时茶碱血浓度较高，在白天支气管痉挛易于控制时茶碱浓度可较低。有报道显示，在清晨3时到5时维持较高茶碱浓度(约15μg/ml)可比低浓度(11.5μg/ml)显著改善夜间肺功能。故提倡夜间给予较高的药物浓度。

　　近来许多研究还提示茶碱有抗炎作用，夜间哮喘者炎症在夜间加重，茶碱改变夜间哮喘可能和白三烯B4、粒细胞减少有关。

　　(3)糖皮质激素：

　　①口服激素：通常对激素依赖型哮喘伴有夜间哮喘的患者单纯增加清晨激素剂量并不能改善夜间哮喘症状。在白天服用激素的时间可能和夜间症状的改善有关，即激素的剂量-时间与改善夜间肺功能和减轻气道炎症有显著关系。研究发现，午后3时给药可显著改善夜间FEV1，同时在清晨4时的BALF中炎症细胞数减少，而在清晨8时和夜间8时给药均未看到此种改变。这些观察证明夜间的炎症细胞机制对激素是敏感的，除剂量外还和时间有关。

　　②吸入激素：哮喘的规范化治疗要求以吸入途径给药，但吸入激素仅能改变50%的夜间哮喘患者。研究表明吸入激素也存在剂量-时间特点，午后3时吸入全天激素和一天4次吸入的效果接近;在清晨8时给予全天剂量也能改善哮喘症状，但不及一天4次效果好;午后5点半给予全天剂量结果好于清晨8时，但比午后3时或一天4次效果差。因此，在选择激素时既应考虑药物剂量，又要考虑给药时间和给药途径。

　　(4)抗胆碱能药物：夜间迷走神经张力增高是呼吸功能呈日夜节律变化的机制之一，健康人和哮喘病人均不例外。故长效抗胆碱能药物的出现将为夜间哮喘控制开阔新的途径。

　　(5)白三烯受体拮抗剂：白三烯受体拮抗剂通过对炎症的控制是否有剂量时间关系还有待于进一步观察，可以作为夜间哮喘治疗的选择。

　　许多疾病包括哮喘的病理生理过程呈现了昼夜节律改变，因此在治疗上必须做相应的调整，如果对夜间的症状改变不加以重视常可使疾病过程加重，对哮喘夜间疾病状态的研究将会对哮喘整体状态的控制带来好处。

　　(二)预后

　　影响哮喘预后的主观因素、病人的年龄是非常重要的判断指标之一，通常情况下，儿童哮喘和青少年哮喘的预后较好，而老年性哮喘预后较差。

　　要注意和心源性哮喘、COPD夜间喘鸣加剧以及反复发生的微小肺栓塞等加以鉴别。

　　病情严重者可有PaO2降低。

　　用力肺活量哮喘患者由于患病时间长对症状出现耐受，呼吸功能的客观检查对病情评估尤其重要。分别在临睡前、夜间觉醒后和清晨时以峰速仪动态测定最大呼气流量(PEF)，同时在午后测定PEF以确定一天中最佳的呼吸功能状态作为比较基础值。

　　通过峰速仪的动态观察，可以了解哮喘状态，采取正确的处理，可以避免就诊时一次测定造成的错误判断，因此应对白天和夜间状态进行全面评估，同时当患者处于稳定期，动态峰速仪监测常可提示病情变化，应及时提醒病人。通常哮喘患者出现急性发作，可在数天前就有PEF逐渐下降，PEF的变异幅度增大，可及时就诊或加以处理。对疑及有睡眠暂停综合征者则需进行夜间睡眠监测。