小儿赖氏综合征

　　一、症状

　　本病征的临床表现概括起来可谓“四高四低一正常”。四高：①病死率高;②肝损害发生率高;③明显的急性颅高压;④高氨血症。四低：①低年龄组;②低血糖;③黄疸发生率低;④去大脑皮质或去大脑强直征象少。一正常是指脑脊液常规及生化检查多次正常。

　 　1.临床表现

发病年龄以4个月到5岁期间发病较多，亦可见于任何年龄。典型RS呈“双相期”疾病特征。患儿常先有前驱期感染，如呼吸道或消化道的病毒感染症状，可伴低热、咳嗽、流涕、恶心、呕吐、腹泻等。接着出现性格的改变，但上述变化常被忽略，数天(有时此期极短)或2～3周后出现急性脑病和肝功能异常。随着病情的进展，呕吐剧烈而频繁，尤以1岁以下的患儿更为突出。3～7天后突发高烧、频繁呕吐、惊厥和意识障碍(昏睡或昏迷)等脑病症状。重症常有呼吸节律不整等中枢性呼吸衰竭症状，危重者可出现去皮质或去大脑强直。常伴循环紊乱、低血糖或腹泻等症状。常伴肝脏肿大，质地韧或硬，一般不伴黄疸。

　　临床表现多随年龄而异，年长儿及少年发病时多频繁呕吐而少发热，婴儿期以发热，惊厥和呼吸衰竭为主要特点。呕吐可持续数天，主要是颅内压增高时脑干受刺激，24～48h精神状态发生改变，出现嗜睡及谵妄，可出现去皮质强直或去脑强直。

　　呕吐物常为咖啡色，严重者可致脱水，酸中毒或电解质紊乱的症状，若不及时处理，病情继续发展可出现意识障碍的改变如嗜睡、定向障碍、记忆力丧失，甚至激动、幻觉、谵妄、木僵状态或昏迷。轻度或中度病例可以终止于此阶段而逐渐恢复，但大部分病例的病情更为恶化，出现颅内压增高的表现(如前囟饱满，呼吸快、深，过度换气)及脑部的症状。开始时出现弥漫性大脑皮质功能失调，继而出现脑干功能障碍，一侧瞳孔扩大或两侧不对称，最后两侧瞳孔散大。肢体呈去大脑样强直，肌腱反射亢进，巴宾斯基征阳性。尚可有第Ⅲ、Ⅵ脑神经受损韵体征，进一步发展为四肢弛缓性瘫痪，对各种刺激均无反应，肌腱反射消失，心率先加快，以后变慢，血压降低，呼吸变慢，最终死亡。

　　瑞氏综合征一般不伴有高热，神经系统局灶征和脑膜刺激征不明显。肝脏可有轻、中度肿大，但肝功能不全及黄疸均不明显。大部分病例在病程中可出现各种类型的抽搐。深度昏迷者均有胃肠道出血。晚期病例视盘水肿。亦可因心肌的传导系统受累而出现心律失常或心功能不全，病程中偶可合并急性肾功能不全。合并急性胰腺炎时可伴有凝血机制障碍。

　　各例的病情不一，轻重不等，轻症者或治疗及时者可在病的早期停止发展而逐渐恢复，严重者可在数天内甚至24h内死亡。

　　2.分级

根据病程进展，美国国立卫生研究院(NIH)于1982年将RS分为6级，一般于1～2天内表情由0级进展至Ⅴ级，危重者多于起病后数天内死亡，重型RS来势凶猛，发展迅速，甚至在24h内死亡。存活者于病情好转后多在2～3天内恢复。特别是婴儿存活病倒中，脑病后遗症可占1/3～2/3，一般无肝脏后遗症。

　　0期：患者清醒，病史和实验室发现符合本综合征 临床无症状。

　　Ⅰ期：呕吐、嗜睡、昏睡 Ⅱ期：不安、激越、定向力障碍、谵妄、过度换气 瞳孔扩大、腱反射亢进、巴彬斯基阳性。

　　Ⅲ期：反应迟钝、昏迷、去皮质强直，对伤害性刺激无适当反应火罐网。

　　Ⅳ期：深昏迷、去大脑强直 瞳孔散大固定、前庭眼反射消失。

　　Ⅴ期：惊厥 迟缓性瘫痪 深反射消失、瞳孔反射消失 呼吸停止。

　　根据以上临床特点结合有关检查和化验可以做出诊断，由于临床先出现脑症状，肝脏肿大尚不明显，一般无黄疸，故易忽略。

　　二、诊断

　　1.凡符合以下情况者可做诊断

　　(1)年龄在16岁以下，尤其是婴幼儿。

　　(2)病前有先驱感染病史或服用水杨酸盐药物史。

　　(3)突然起病，有脑水肿及颅内压增高的症状，但无神经系统的定位体征，脑脊液检查除压力增高外，其他正常。

　　(4)血氨超过正常值1.5倍，血清转氨酶超过正常值3倍，血糖降低，凝血酶原时间延长，血清胆红素不高。

　　(5)肝活检对临床诊断具有重要意义。

　　Partin在15年内2300次肝活检电镜检查的经验是本病征惟一特异性的诊断标志。主要改变有平滑内质网增殖、糖原缺失、过氧物酶体增殖及肝细胞线粒体的改变。目前要迈过电镜确诊本病征还不现定，即使做了肝活检，还要有熟悉本病征电镜检查技术的病理医师，尚难做到。

　　2.CDC制定的诊断标准

目前临床最常用的标准为美国疾病控制中心(CDC)所制定的诊断标准。主要包括：

　　(1)临床诊断的RS(CRS)：

　　①急性非炎症性脑病：意识障碍，脑脊液检查除压力增高外，余均正常，除外中枢神经系统感染或组织学证实。

　　②实验室检查：一过性肝功能异常，即转氨酶、血氨或凝血酶原测值≥正常值*3，但要抓紧在发作时送检，否则发病后2～7天即恢复正常;血氨增高，急性脂肪肝。可伴有血乳酸、丙酮酸增高，凝血酶原降低，CK升高，婴幼儿常出现低血糖。

　　③除外其他疾病：除外其他类似疾病，如急性中毒、遗传代谢病、急性重型肝炎等。

　　如符合上述临床诊断标准而未做肝活体组织检查或尸检者称为临床诊断的RS(CRS)。

　　(2)确诊的RS(DRS)：

如果肝活体组织检查或尸检符合RS诊断标准，则称之为确诊的RS(DRS)。

　　(3)除外一些疾病：

RS的症状可发生于很多类似于RS的疾病。因此需鉴别除外的疾病很多，如急性中枢神经系统感染、中毒性脑病、遗传代谢病等。

　　由于上述RS诊断标准是非特异性的，甚至光镜呈“急性脂肪肝”也无特异性，因此应尽可能行肝活体组织检查，电镜下观察肝细胞线粒体的改变以确定诊断。肝活体组织检查应争取在起病后4～5天内进行，尸检标本不适于线粒体形态学或有关代谢的检查。

　　3.1988年国际Reye综合征诊断标准

1988年国际Reye综合征诊断标准制定小组提出新的诊断标准，有9条必需标准，8条支持标准，7条排除标准，如下：

　　(1)必需标准：

　　①出生前及围生期正常。

　　②生后6个月(可以到18个月)精神运动发育正常。

　　③出生时头围正常。

　　④5个月至4岁，头生长减慢。

　　⑤6个月至30个月丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降。

　　⑥语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞。

　　⑦手的刻板动作，如绞手、搓手、拍手、拍打、咬手、洗手等，在有目的的手运动消失后出现。

　　⑧1～4岁出现共济失调步态及躯体的失用。

　　⑨直到2～5岁，才能做出尝试性的诊断。

　　(2)支持标准：

　　①呼吸异常，清醒时间断地呼吸暂停，间断地过度换气;屏气、凝视;强迫性吐唾液、吹气。

　　②脑电图异常，背景波变慢或阵发性慢节律;痫样放电，伴或不伴临床惊厥发作。

　　③惊厥。

　　④肌肉挛缩，与肌肉废用和肌张力不全有关。

　　⑤周围血管运动异常。

　　⑥脊柱侧弯。

　　⑦生长迟缓。

　　⑧萎缩性小足。

　　(3)排除标准：

　　①宫内发育迟缓。

　　②内脏器官增大或其他蓄积性疾病体征。

　　③视网膜病变或视神经萎缩。

　　④出生时小头。

　　⑤围生期获得性脑损伤。

　　⑥存在代谢性疾病或其他的进行性神经病变。

　　⑦严重的感染或头部外伤后遗症。

　　一、发病原因

　　本病征病因和发病机制迄今不详，但已肯定与病毒感染和服用阿司匹林密切相关。一般认为与下列因素有关，但均非惟一的原因。

　 　1.感染

病前常见病毒感染，表现为呼吸道或消化道症状。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、肠道病毒、E-B病毒等。

　　2.毒素

黄曲霉素、有机磷与有机氧等杀虫剂、污垢剂等污染食物或与其接触后，可出现与本病相同症状。

　　3.药物

有较多的证据(如流行病学)认为，病儿在病毒感染时服用水杨酸盐(阿司匹林)者，以后发生本病的可能性大。现已证实它对线粒体有多方面的抑制作用。近年来在英、美等国家减少或停止应用水杨酸以后，本病的发生率已有所下降。此外，抗癫痫药物丙戊酸也可引起与瑞氏综合征相同的症状。

　　最近有报道Reye综合征通常在患流感或水痘之后发生，倘若服用阿司匹林则发病率明显增加，两者有显著的相关性。美国亚特兰大流行控制中心已将与在水痘和流感时口服阿司匹林后引起的与Reye综合征同样的表现称之为“阿司匹林综合征”。美国阿司匹林制药公司和阿司匹林基本会于1985年起已在阿司匹林药瓶上贴上了关于患流感或水痘儿童服用前需经医师同意的警告标签，并删去流感作为阿司匹林适应证的字样。

　　4.遗传代谢病

一部分患儿有家族史。有些先天性代谢异常可引起瑞氏综合征的表现，有时称为瑞氏样综合征(Reye-like syndrome)，例如全身性肉碱缺乏症，肝脏酶的功能损害与尿毒循环中的鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血症等。随着遗传学技术的进步，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异性诊断。

　　上述各种原因还要通过身体内在的易感性方可发病。Lassick等认为，本病征是由肿瘤坏死因子(TNF)的过度释放所引起。现知TNF系由因病毒感染、内毒素及吞噬细胞增多所激活的巨噬细胞所释放，采用非激素性抗炎症药物可使巨噬细胞释放出过高浓度的TNF。动脉实验提示幼年动物对TNF显得更为敏感，由此引起一种假说，即一些经阿司匹林治疗的特定年幼病儿中可使TNF释放增加从而导致Reye综合征的发生。

　　二、发病机制

　 　1.发病机制

RS的发病机制迄今未明。研究发现RS病人存在线粒体形态异常，肝脏线粒体内酶活性降低，而线粒体外酶活性保持正常，血清中线粒体型GOT增加，尿中二羧酸增加，提示存在急性脂肪酸β氧化紊乱。临床观察也发现RS的症状类似于伴有线粒体异常的遗传代谢疾病，而线粒体抑制剂或毒素(如柳酸盐、棘皮油等)可引起类似的临床病理改变。因此多数学者认为本病与病毒感染或其他因素诱发的线粒体损伤有关。

　　2.病理

RS的病理改变主要表现在脑和肝脏。

　　脑的病理改变主要是脑水肿(cerebral edema)。外观肿胀，重量增加，脑回变平，脑沟变浅、变窄。可见枕骨大孔或小脑幕切迹疝。光镜下可见神经元损伤，可能为脑水肿和脑缺血的继发性病变。电镜下可见弥漫性神经元线粒体肿胀。星形胶质细胞水肿，颗粒减少，并有空泡。

　　肝脏外观呈浅黄至白色，提示脂肪含量增加。光镜下可见肝细胞脂肪变性。电镜检查可见线粒体肿胀和变形，线粒体嵴可消失，肝细胞浆中可见许多细小的脂肪滴。肝活体组织检查发现上述典型的线粒体改变是确定诊断重要病理依据。

小儿赖氏综合征预防

　　遗传性疾病的预防主要依靠遗传咨询与产前诊断，由于大部分该综合征病例为散发的，所以产前诊断的开展并不普遍。

　 　1.预防感染：尤其是病毒感染性疾病，做好各种预防接种工作。

　　2.慎用或停用某些药：病毒感染患儿应停服水杨酸盐，慎用抗癫痫药丙戊酸。

　　3.避免各种毒素。

　　4.做好遗传性疾病防治工作。

　　小儿赖氏综合征鉴别

　　本病在不同时期，临床表现差别很大，尤其是发病早期，体征较少，不典型;疾病晚期因严重的继发性挛缩而与其他疾病相似，易于造成误诊。本病征须与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎、中毒性脑病、传染病或预防接种后的脑病、颅内肿瘤、无黄疸型肝炎相鉴别。此外，尚需与婴儿维生素B1缺乏(脑型);传染性单核细胞增多症，体内某些酶的缺乏以及全身性肉毒碱缺乏。最有鉴别诊断意义的是“婴儿捂热症”。

　　1.与孤独症鉴别

本病易与孤独症相混，两病主要鉴别要点见表2。

　　2.中枢神经系统感染

瑞氏综合征与中枢神经系统感染(病毒性脑炎、化脓性脑膜炎)的主要区别是后者脑脊液有炎症改变。

　　3.与病毒性肝炎的脑症状的鉴别

呕吐相对较轻，脑病症状发展较慢。有黄疸，肝脑不是增大而是缩小，常伴随原发性腹膜炎、消化道出血、尿毒症等严重并发症。血胆红素显著升高，谷丙酶异常，其数值可与胆红素不平行。肝组织呈大片状坏死而不是脂肪性变。主要区别是病毒性肝炎的脑症状有黄疸和持续性肝功能损害。

　　4.急性中毒性脑病

所谓“急性中毒性脑病”是一组诊断标准不很明确的综合征，其与瑞氏综合征的共同点是常与全身性感染有关，临床表现也是惊厥和意识障碍等颅内压增高的症状，病理也有脑水肿、没有炎症。所不同的是没有线粒体病变，不伴内脏脂肪变性，如治疗及时，一般病情较瑞氏综合征为轻。

　　5.与Leigh病及脑型婴儿脚气病相鉴别

此外尚须与Leigh病及脑型婴儿脚气病相鉴别，因二者均有类Reye综合征特点。

　　6.药物中毒

柳酸盐、对乙酰胺基酚、四环素、苯乙双胍、戒酒硫、甲基溴化物和铝中毒等均可引起Reye综合征样表现。其中以柳酸盐中毒与Reye综合征最相似，以致凭临床表现包括血清柳酸盐含量测定在内的一般实验室检查，甚至肝活检标本的光镜检查均难以做出最后诊断。但血清氨基酸谱和肝组织的电镜检查则可提供鉴别诊断依据。柳酸盐中毒时血清氨基酸含量正常或减少，电镜下细胞质线粒体无明显异常。而Reye综合征时血清谷氨酸、丙氨酸和赖氨酸含量显著升高，其升高幅度与病情严重程度呈正相关。电镜下可见细胞质线粒体有广泛损坏。

　　7.其他疾病

如原发性低血糖、先天性代谢缺陷、婴儿脑型脚气病等在鉴别诊断时也应考虑。

小儿赖氏综合征检查

　　一）实验室检查

　 　1.尿液检查

尿中可出现酮体，出现二羧酸。

　　2.血象检查

白细胞总数明显升高，粒细胞占多数。

　　3.血液检查

肝功能多异常，血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、肌酸磷酸激酶(CPK)值在病后明显上升，多于1周内恢复正常。疾病早期血氨明显增高，可升高达300µg/dl以上，亦于1周内恢复至正常血氨。凝血酶原降低。其他代谢紊乱表现血糖明显降低，胆固醇及总血脂下降，而游离脂肪酸浓度增高。婴幼儿常出现低血糖。可出现低肉碱血症、低胆固醇血症、低脂蛋白血症和二羧酸血(尿)症，血清中出现二羧酸。部分患儿血乳酸、丙酮酸增高，线粒体酶复合体活性减低。

　　4.肝活体组织检查

可发现典型的RS肝脏改变。

　　5.脑脊液检查

脑脊液压力多明显增高，脑脊液常规检查大多正常，细胞数及蛋白质正常，如无低血糖，糖量也正常。低血糖明显者糖含量相应降低。部分患儿脑脊液乳酸及丙酮酸水平增高，线粒体酶复合体活性减低。

　　二）其他辅助检查

　 　1.脑电图检查

早期正常，2岁后均有异常，脑电图呈弥漫性脑病改变，见慢波增多，不规律的电活动等，也可有痫样放电(棘波)，睡眠纺锤波消失等。背景波呈广泛高幅慢活动，脑电图变化程度与临床表现并非完全一致。

　　2.脑CT、MRI检查

尚应做脑CT等检查，可发现脑水肿，中线移位等改变。示额叶萎缩、胼胝体发育不良、脑干变窄、脑室扩大。