纤维性骨炎

　　一、症状

　　 1.皮肤瘙痒

皮肤瘙痒是慢性肾功能衰竭的常见症状，但其发生机制不清。某些患者皮肤中含钙量增多，血钙>2.4mmol/L者易患瘙痒，推测与皮肤内含钙量多有关。但甲状旁腺切除术后数天内瘙痒即可能得到改善，而皮肤内含钙量的减少却需很长时间，似又不好以皮肤含钙量多来解释瘙痒。甲状旁腺切除术后，尽管瘙痒缓解，但如果用活性维生素D治疗引起高钙血症，瘙痒又可复发，也不好单用血浆甲状旁腺素水平增高来解释。患者血浆组胺水平也可能是引起瘙痒的原因之一。用重组红细胞生成素治疗使贫血改善，并使血浆组胺水平下降，瘙痒也可减轻。充分血透可使瘙痒改善或消失。部分患者用利多卡因治疗或紫外线照射有效。甲状旁腺切除术宜在经充分血透而皮肤瘙痒不能改善并伴有血浆甲状旁腺素水平显著增高者施行。

　　2.自发性肌腱断裂

这种现象可见于慢性肾功能衰竭或其他原因引起的继发性甲状旁腺功能亢进，因此二者之间可能有因果关系。维生素D缺乏引起弹性组织变性或慢性代谢性酸中毒继发胶原合成障碍也是可能的原因。肌腱附着点小的骨折也可以引起肌腱断裂。

　　3.生长受阻

晚期慢性肾功能衰竭儿童常比正常儿童矮小，其原因为营养不良，维生素D缺乏，慢性代谢性酸中毒，肠道对钙的吸收障碍，骨病和血中生长激素介质水平低下等。给青春期前期患儿以重组生长激素治疗可以促进其生长速度。

　　4.骨痛和骨折

患有纤维性骨炎或骨软化者可导致进行性加重的骨骼疼痛，可见于下背部、臀部、小腿或膝部。肋骨疼痛可能是肋骨骨折的首发症状。下背部疼痛可能是由于椎体的压缩性骨折、骨质减少和低转换型骨软化所致。

　　5.骨变形

由于维生素D缺乏，继发甲状旁腺功能亢进所致骨骺脱位，使长骨变弯，常波及臀部，也可见于桡骨、尺骨、肱骨下端、股骨下端和胫骨下端。

　　骨变形在成人多见于严重的骨软化，可致脊柱侧突、驼背和胸廓变形。几处的椎体压缩性骨折可使人变矮小，儿童易产生佝偻病。

　　6.皮肤溃疡和组织坏死

可见于少数的严重肾衰患者、肾移植术后和血透患者。放射性检查可发现骨膜下骨吸收，血钙的正常或升高。发病前可先有剧烈疼痛和雷诺现象。溃疡形成后可继发感染引起败血症而致死亡。发病机制不清。甲状旁腺次全切除后使溃疡愈合，推测继发性甲状旁腺功能亢进可能是其原因。这些症状不常见，发病部位为手指、脚趾、大腿、小腿和踝部。

　　7.软组织钙化

软组织钙化(转移性钙化)多因持续性钙磷沉积增高所致，可见于动脉、眼、内脏、关节和皮肤。甲状旁腺素水平的持续升高除了引起骨病外，还可导致磷酸钙在小动脉、关节、软组织和内脏的沉积。当钙磷乘积超过70时最易出现。一种更为严重的称为钙化防御(calciphylaxis)的转移性钙化常伴有显著的动脉钙沉积和组织缺血和坏死。

　　由于甲状旁腺素抑制磷在近端肾小管的重吸收，严重肾衰时只有滤过磷的15%被重吸收，但由于肾小球滤过率显著降低，肾小球滤过的磷量显著减少，此时甲状旁腺素已不再可能增加磷的排泄，但能继续引起骨磷酸钙的释放，结果是甲状旁腺素加重高磷血症。在这种情况下，口服磷结合剂如碳酸钙降低血磷的效果甚微，而甲状旁腺切除术和前臂移植部分甲状旁腺则可达到降低血磷的目的。这种手术通过骨吸收的减少和磷酸钙沉积于以前由于甲状旁腺功能亢进而丢失矿质的骨骼内能降低血钙和血磷。

　　(1)血管钙化：

最早可见于足背，也可侵犯前臂、腕、手、眼、内脏、关节和盆腔等处的任何动脉。多见于40岁以上患者。一般说来，发病常随着透析时间的延长而增多。严重时脉搏不能触及，血压测不到。放射学检查可见血管壁有细微的颗粒状致密物，是由于钙在动脉中层的内弹性膜上沉积的结果。在大血管内膜也可形成粥样动脉斑。某些患者在作肾移植或甲状旁腺次全切除数月或数年后，这种血管钙化可以消失。

　　(2)眼钙化：

眼钙化是慢性肾功能衰竭作血透治疗者最常见的软组织钙化。钙在眼中沉积可导致炎症和局部刺激形成红眼，常为一过性，但可反复出现。更为常见者为眼结膜无症状性白色钙化斑点。角膜也可以钙化而形成带状角膜病。产生眼钙化的机制可能是CO2不能通过眼结膜表面排入空气，使眼组织内pH增高，导致钙的沉积。

　　(3)内脏钙化：

内脏钙化可见于肺、胃、心肌、骨骼肌和肾脏而产生严重的临床症状。心肌内或心传导系统钙的沉积可导致心力衰竭、心律失常和传导阻滞。肺钙化可引起肺功能失常，甚至肺纤维化，肺动脉高压和右心室肥厚。尿毒症或透析患者，特别是服用大量抗坏血酸后，可使草酸盐增多，在软组织中形成草酸钙沉积，在心肌内或二尖瓣、主动脉瓣内沉积可引起心肌病、充血性心力衰竭或死亡。

　　(4)关节周围钙化：

关节周围钙化可见于慢性肾衰透析患者，其发病率随透析持续时间的增多而上升。可见于肩、腕、指、趾关节和踝关节。患者常因疼痛而作放射性检查，可见散在的放射性致密物，偶尔可见关节周围大的肿块，也可为无痛性，但可使关节活动受限。进食含磷多的食物如牛奶可促进其发展，限磷或甲状腺次全切除可使病情缓解。

　　(5)皮肤钙化：

皮肤钙化是引起瘙痒的原因之一，皮肤活检有助于诊断，甲状旁腺次全切除可能使皮肤内钙的含量减少。

　　8.近端肌无力

近端肌无力在肾性骨病时较突出，可能与维生素D缺乏有关，也可因钙干扰肌肉代谢而加重。

　　根据临床表现，实验室检查的特征性可以初步诊断。2-微球蛋白淀粉样变在各项检查指标中无特殊改变。表1的各项内容可供参考。血钙、磷的检查对于鉴别继发性甲旁亢骨病和铝相关性骨病帮助不大，严重的甲状旁腺功能亢进骨病和铝相关性骨病一样，二者都可能有高钙血症，而磷的水平则取决于饮食中磷的摄入量、分解率、残余肾功能、透析效果等因素。

　　二、诊断

　　碱性磷酸酶活性常常是成骨细胞功能的指数，晚期纤维性骨炎时显著增高，而在铝相关性骨病则常为正常或偏低。1，25-(OH)2D3水平的检测具有一定意义，水平低下的提示维生素D缺乏。血甲状旁腺素在甲状旁腺功能亢进骨病时往往显著升高，而在铝相关性骨病时常低于继发性甲旁亢或者正常，这可能是由于铝抑制甲状旁腺素的分泌所致。血清铝低于60ng/L时，铝中毒的可能性较小，去铁胺(DFO)试验阳性有助于铝相关性骨病的诊断。

　　一、发病原因

　　慢性肾功能衰竭是纤维性骨炎的主要病因。

　　二、发病机制

　　肾功能衰竭时，由于肾组织遭受破坏，尿磷减少，使血磷增高，同时肾脏合成1，25-(OH)2D3减少，使肠道吸收钙的能力下降而产生低钙血症，三者之中尤以1，25-(OH)2D3的合成减少，使甲状旁腺增生、功能亢进，导致主要表现为纤维性骨炎的病理改变，此外还可能出现骨质疏松、骨硬化或骨软化。

　　肾功能衰竭早期即可能产生继发性甲状旁腺功能亢进。当肾小球滤过率(GFR)下降为50～60ml/min时，血浆全段甲状旁腺素(iPTH)即有增多趋势，这主要是由于甲状旁腺激素-VD轴线发生障碍，亦即二羟胆骨化醇[1，25-(OH)2D3]的合成受到干扰。肾衰早期，血清1，25-(OH)2D3水平常处于正常低限或略低于正常，它的水平低下可以导致甲状旁腺的过多分泌，并减少肠道对钙的吸收。

　　肾衰早期二羟胆骨化醇的合成减少，不像是由于肾脏体积变小的结果，因为早期肾脏体积并不变小，很可能是由于肾脏生物合成二羟胆骨化醇的功能性损伤所致。因为对这种患者限制磷的摄入可使其二羟胆骨化醇的水平升高。肾衰早期磷积存在肾小管细胞内，可以导致二羟胆骨化醇的生物合成减少，而使甲状旁腺激素水平升高。

　　其他一些附加因素也可能参与了继发性甲旁亢的发生。Bricker等提出的矫枉失衡学说，认为肾衰早期血磷增高，直接降低血中离子钙的含量。Liach和Massry发现，肾衰早期血浆离子钙水平下降，然后可能通过预先形成的甲状旁腺激素的释放和前甲状旁腺激素原的mRNA的合成增多而促进甲状旁腺激素的释放。但是，其他学者的研究认为，低钙血症不是继发性甲状旁腺功能亢进的必要因素。综上所述，肾衰早期二羟胆骨化醇的生物合成障碍是促进继发性甲旁亢的重要因素。

　　肾衰晚期，继发性甲状旁腺功能亢进的产生，往往与低血钙、高血磷，特别是二羟胆骨化醇的缺乏有关。

　　 1.低钙血症

导致低钙血症的产生至少有三种因素，即磷的潴留，骨骼对于甲状旁腺激素(PTH)的高钙血症作用发生抵抗和维生素D代谢紊乱。

　　正常人急性摄取大量无机磷，即可引起一过性血磷升高，还可以使血钙减少和甲状旁腺素的显著增多。高磷血症，不一定直接引起低钙血症，慢性肾衰时磷的潴留可能通过其他途径导致低钙血症，所以磷的潴留是引起低钙血症原因之一。

　　血甲状旁腺素水平升高可动员骨钙入血，理应使血钙增多。但在肾衰时，尽管血甲状旁腺素水平升高，却经常有低钙血症发生，提示慢性肾功能衰竭时骨骼对甲状旁腺素的动员骨钙作用，发生了抵抗。动物实验表明，这种骨骼对于甲状旁腺素动员骨钙，发生抵抗部分是由于1，25-(OH)2D3不足。彻底纠正这种现象有赖于提供足量的1，25-(OH)2D3和24，25-(OH)2D3。另外一些研究表明，这种抵抗部分由于甲状旁腺素受体下调。

　　维生素D的缺乏对低钙血症的产生有重大影响。体内的维生素D一方面来自饮食，更重要的是在皮肤内形成。存在于皮肤内的维生素D3原经日光(特别是紫外线)照射后，转化为前维生素D3，前维生素D3经皮肤内的热作用后，进一步转化为维生素D3。皮肤中的维生素D3与血液中的维生素D结合蛋白(DBP)结合而以DBP-D3的形式进入血液。肝脏中的25-羟化酶使维生素D3在25位碳链上羟化，形成25-(OH)2D3，再经肾脏产生的25-(OH)D3-1α羟化酶作用，最终形成具有强大活性的1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3能促进肠道内钙的吸收。

　　肾衰晚期，由于饮食的限制，钙的摄入量往往减少，肠道内钙的吸收也下降，也是易形成低钙血症的原因之一。

　　临床上，肾衰晚期血钙水平可以低下、正常甚至增高，后者常由于严重的甲旁亢、铝中毒或者维生素D过量所致。

　　2.高磷血症

血浆中的磷，只有12%～15%与蛋白结合，因此，肾小球滤液中的磷的浓度大约为血浆磷浓度的90%。大部分滤过的磷在肾小管(主要在近端肾小管)被重吸收，只有15%～20%的滤过磷被排出。正常状态下，甲状旁腺激素能减少肾小管对磷的重吸收，增进尿磷的排泄，从而降低血磷水平，使其保持在正常范围内。早期肾衰时，即使肾小球滤过率有所下降，但由于血浆甲状旁腺素浓度增加，促使肾小管对磷的重吸收减少而使血磷，仍维持在正常范围内。当肾小球滤过率下降到大约20ml/min时，由于滤过磷量大大减少，即使血浆甲状旁腺素浓度很高，仍不能制止血磷的升高。当肾小球滤过率下降到10ml/min以下时，血磷会显著升高，导致高磷血症。甲状旁腺素增多还促进骨吸收，从骨骼中释放出的钙和磷进入细胞外液，磷不能从尿中排出体外，故使血磷水平升高，导致高磷血症。饮食中摄入过多的含磷食物，超过肾脏的排泄能力，也是一个因素。

　　慢性肾衰时，磷的潴留可通过三种途径参与继发性甲状旁腺功能亢进的发生：

　　(1)早期可降低1，25-(OH)2D3的合成。

　　(2)晚期可直接刺激甲状旁腺素的分泌和甲状旁腺的生长。

　　(3)促进甲状旁腺素的基因表达：有人报道，对实验性终末期肾病限制动物饮食中磷的摄入，使血磷达到正常水平，能将血浆甲状旁腺素水平自130pg/ml降到35pg/ml而不影响血钙及二羟胆骨化醇水平，甲状旁腺体积也减少，提示高磷血症能刺激肾衰时的甲状旁腺生长。

　　在一项体外实验中，将肾衰病人增生的甲状旁腺组织暴露在高浓度的磷中，结果使前原PTHmRNA(preproPTHmRNA)增多，促进了甲状旁腺素从这种甲状旁腺组织中的分泌。

　　3.二羟胆骨化醇合成减少

当肾脏实质遭受进行性破坏时，1-羟化酶减少，导致肾脏内二羟胆骨化醇的生物合成受到抑制，使二羟胆骨化醇对甲状旁腺素的负反馈信号减弱而增加甲状旁腺素的合成和释放。另外，磷的潴留(或近端肾小管内原液磷的水平升高)，可直接抑制肾脏对二羟胆骨化醇的合成，从而减少肠道内钙的吸收而使血钙水平下降而增加甲状旁腺素的分泌。可能更重要的是减轻了二羟胆骨化醇对甲状旁腺的抑制作用而使其增生，增加甲状旁腺素的分泌。还有人认为，二羟胆骨化醇的不足可改变甲状旁腺素和血钙离子浓度之间存在的调定点(set point)，使正常水平的钙离子也不足以抑制甲状旁腺素的分泌，但是，其他人的研究未能证实这一点。

　　当肾小球滤过率(GFR)下降到30ml/min以下时，可能由于磷的潴留和有功能的肾组织的减少，二羟胆骨化醇水平下降到正常水平以下。也有人发现轻中度肾衰时(GFR 40～80ml/min)二羟胆骨化醇水平降低。给予二羟胆骨化醇治疗能逆转早期和晚期肾衰的甲状旁腺功能亢进。

　　除了磷的潴留外，实验性研究提示，肾衰时包括尿毒症毒素和尿酸在内的一些物质的潴留，能减少25-羟胆骨化醇，向二羟胆骨化醇的转化。这种现象也在病人中得到证实。有人报道，给9例慢性肾衰(平均血肌酐浓度为3.6mg/dl或316nmol/L)病人，使血清尿酸自7.3mg/dl降到4.0mg/dl(434～238nmol/L)，结果使二羟胆骨化醇水平由31pg/ml上升到38pg/ml，而血浆钙、磷和甲状旁腺素水平没有变化。

　　还有迹象表明，甲状旁腺对二羟胆骨化醇反应低下，也参与了甲状旁腺功能亢进的进展。生理浓度的二羟胆骨化醇不能抑制甲状旁腺素的分泌，这可能是由于甲状旁腺内二羟胆骨化醇受体数量的减少所致。低二羟胆骨化醇水平在其受体减少方面可能发挥重要作用，因为给予治疗剂量的二羟胆骨化醇可以纠正这种现象。在疾病晚期，潴留的尿毒症毒素通过减少受体的合成和减少活动性激素-受体复合物与细胞核内的维生素D反应成分结合而参与了作用。

　　在维持性血透病人进行的观察表明，结节性甲状旁腺内受体密度的减少比弥漫增生性甲状旁腺更为显著。因此，二羟胆骨化醇受体数量的减少可能在甲状旁腺功能亢进的进展和甲状旁腺细胞增生方面参与了作用，导致结节形成。这也可能解释超生理水平的二羟胆骨化醇(通过静脉或腹腔内给药)可以显著抑制维持性血透病人甲状旁腺素的释放，而常规口服剂量则相对作用较小。

　　4.钙敏感受体 在结节形成区域内可能伴有钙敏感受体mRNA和蛋白的减少，这种变化可使甲状旁腺激素的分泌，受钙的抑制作用，反应不那么强烈。钙敏感受体对甲状旁腺功能的调节可能具有治疗意义。在实验性或人类慢性肾衰时给予钙敏感受体增效剂能降低血浆甲状旁腺素50%以上，而且能抑制实验动物的甲状旁腺细胞增生。

　　5.骨骼对甲状旁腺素产生抵抗

骨骼对甲状旁腺素动员骨钙的作用产生抵抗可能参与了继发性甲状旁腺功能亢进的发病。这种对甲状旁腺素的抵抗主要由于高循环甲状旁腺素水平引起的甲状旁腺素受体下调。此外二羟胆骨化醇的不足和高磷血症也有一定作用。

　　晚期肾衰时代谢性酸中毒能损害骨的功能。某些过多的氢离子通过骨的碳酸盐的缓冲作用能导致钙的释放，使骨钙的储存逐渐减少。给予维持性血透病人碱性药物来保持正常的血浆重碳酸盐浓度能减缓尿毒症骨病的进展。此外，动物实验表明纠正酸中毒能减少肌肉的消耗，延缓肾脏疾病的发展。

　　6.骨骼病变

肾功能衰竭时，最常见的两种骨的病变为骨吸收增强和骨矿化缺陷，骨硬化也可能出现，骨质疏松则不常见。

　　(1)甲状旁腺素增多性骨病(高转运型骨病)：

血甲状旁腺素增多可导致破骨细胞活性增高和骨吸收增强。当这些过程越来越严重时，骨骼出现明显纤维化，构成纤维性骨炎的组织学病变。这种破骨细胞性骨吸收见于骨膜下、骨内膜下、皮质骨的Havers管和小梁骨表面。这些改变多见于皮质骨，少见于小梁骨。甲状旁腺素还可以刺激骨细胞性骨溶解，导致皮质骨的吸收。甲状旁腺功能亢进也可引起编织状类骨质和编织骨的出现。

　　(2)矿化不全的骨病变：

类骨质矿化不全使儿童产生佝偻病，成人出现软骨病。这是由于骨骼矿化率延迟，导致过多的未矿化类骨质的出现。

　　类骨质矿化不全的机制主要是维生素D或其活性产物相对或绝对不足和(或)骨骼对维生素D的作用发生抵抗。维生素D可通过几条途径影响骨的矿化：它可以影响胶原的合成和成熟，直接刺激骨的矿化，或者通过促进肠道内钙磷的吸收来提高骨周围细胞外液中钙磷的水平。维生素D缺乏可以使胶原代谢异常，还可以使无定形钙和磷转变为晶体型的过程受到抑制。除维生素D不足外，铝中毒也可能是某些矿化不足的原因，而且对维生素D治疗产生抵抗，即所谓低转运型骨软化。

　　(3)骨硬化：

骨硬化是肾性骨营养不良的一种独特表现。放射学检查显示骨密度增加。组织学检查为未矿化小梁骨增多和整个骨体积增大。在脊柱、骨盆、肋骨和长骨的干骺端等以小梁骨为主的部位表现最为明显。

　　骨硬化患者骨病变与各项生化指标如钙、磷和碱性磷酸酶等没有任何相关性。某些实验和临床观察提示，骨硬化可能由甲状旁腺素分泌过多引起。甲状旁腺功能亢进患者可以有骨硬化的放射学改变。

　　(4)骨质疏松：

骨质疏松是指正常矿化骨的体积减小。骨固定术、缺钙和慢性蛋白质摄入减少可能是导致骨质疏松的原因。50岁以上尿毒症患者、绝经期后、特发性或老年性骨质疏松等因素可能也参与了这种骨病的发生。

　　纤维性骨炎预防

　 1.人群预防

随着慢性肾衰病人寿命延长和检测手段的进步，本病的检出率有增高趋势。采用骨活检、核素扫描等手段，可早期诊断本病。

　　人群防治措施包括控制高血磷、纠正低血钙、补充维生素D、防治甲状腺功能亢进、血液透析或肾移植。但关键为早期控制高血磷。

　　2.个人预防

　　(1)一级预防：

　　①控制高血磷：

首先应控制饮食中磷酸盐的摄入，磷酸盐主要来自食物中的蛋白质。晚期肾衰病人如饮食中每天磷摄入>1.2g，且未服磷结合剂者，则可发生高磷血症。其次可酌情使用磷结合剂，在严格监测血钙下，用小剂量碳酸钙或乳酸钙，是目前最首先推荐的方法。

　　②)纠正低血钙：

维持正常钙平衡有利于骨质矿化，抑制甲状旁腺功能亢进。晚期肾衰病人钙的吸收减少，而饮食中钙的摄入量每天仅为400～700mg，故应每天补充元素钙1～2g，以补醋酸钙、葡萄糖酸钙等为宜。

　　③活性维生素D的应用：

肾脏产生l，25-二羟维生素D3功能衰竭，在肾性骨病的发生和发展中起重要作用。1，25-二羟维生素D3可使尿毒症病人的血钙水平显著增高，血甲状旁腺素水平显著下降。目前常用的维生素D制剂包括维生素D2，阿法骨化醇和骨化三醇(罗钙全)。

　　④透析和肾移植：

透析可部分替代肾功能，而肾移植则可完善地替代肾功能，从而治疗肾性骨病。

　　(2)二级预防：

肾性骨病发病隐匿，开始常无自觉症状，血钙降低，血磷和碱性磷酸酶升高可作为早期诊断的依据。髂骨活检、光子吸收骨密度测定及99Tc ECT扫描可使早期诊断率提高。诊断要点：①肾功能衰竭的诊断依据。②儿童表现为佝偻病，成人则主要为骨骼疼痛，以下肢负重骨为著。③X线检查示特异性骨病表现。

　　一旦发现肾性骨病，上述预防措施应立即付诸实施。对有明显的继发性甲状旁腺功能亢进、持续高血钙、转移性钙化及皮肤瘙痒严重者，应行甲状腺次全切除术。

　　(3)三级预防：

出现骨折和显著骨骼畸形时，可考虑外科手术予以纠正，但术前准备应充分，如纠正病人的贫血、营养状况等，并做好术中监测。

纤维性骨炎鉴别

　　本病需与尿毒症患者，可能发生的铝相关性骨病和β2-微球蛋白沉积引起的淀粉样变相鉴别。

　纤维性骨炎检查

　 实验室检查常有低血钙、高血磷，特别是二羟胆骨化醇的降低。

　　放射学检查：继发性甲状旁腺功能亢进的放射学改变包括骨内膜、骨皮质和骨膜下的骨吸收，终端指、趾骨的腐蚀，囊肿形成，骨膜的neostosis和骨硬化，其中骨膜下骨吸收是最常见的放射学改变，主要见于指骨，还可见于骨盆骨、锁骨远端以及肋骨、尺骨、胫骨和下颌骨下方的表层。骨硬化的放射学改变，为骨的密度增加，常见于椎体、骨盆、肋骨、锁骨和各种长骨的干骺端。骨软化的诊断有赖于骨活检。放射学的惟一发现是Loosers带的出现和假性骨折，骨密度常降低，但不足以诊断骨软化。骨质减少是指放射学检查发现的骨密度减低，常见于长期肾功能衰竭做血透治疗者。骨软化、继发性甲状旁腺功能亢进和骨质疏松经放射学检查都可发现骨密度减低，很难单凭放射性特点来判断骨质减少的原因。