小儿溶血性贫血

　　一、症状

　　各种溶血性贫血的临床表现大多缺乏特异性，与溶血的缓急、程度和场所有关。表现多样，但有其共同之处。患儿皮肤、口唇、眼结膜、耳垂、手掌及指甲床苍白，感疲倦，肌肉无力。可有黄疸、气喘、心律加快、食欲不振、头昏、怕冷等症。

　　1.急性溶血表现

一般为血管内溶血，急性起病，表现为可有发热、寒战、高热、面色苍白、黄疸较重;此外还可有恶心、呕吐、感胸闷、腹痛;以及腰酸、背痛、少尿、无尿、排酱油色尿(血红蛋白尿)、甚至肾功能衰竭等。贫血加重迅速，严重时神志淡漠或昏迷，甚至发生周围循环衰竭，休克。

　　2.慢性溶血表现

一般为血管外溶血，症状体征常不明显。由于溶血的速度未超过骨髓代偿的能力，可不出现贫血，黄疸不重。肝脏清除胆红素的能力很强，也可不出现黄疸。典型的表现为贫血、黄疸、脾肿大三大特征。有症状者常为乏力、苍白、气促、头晕等。体检除发现肝脾肿大、黄疸外，胆结石为较多见的并发症，可发生阻塞性黄疽。还可能有骨痛及下肢踝部的慢性溃疡。此种溶血常见于血红蛋白病的溶血、红细胞膜异常所致的溶血等。病程中可有急性溶血发作和突然发生骨髓功能衰竭。

　　正常小儿骨髓造血潜能很大，一般可增加到正常的6～8倍。因此，如轻度溶血时，外周血中的红细胞数能被骨髓造血功能的增加所完全代偿，此时，临床上虽有溶血存在但并不发生贫血，这种状态称为代偿性溶血性疾病。如果红细胞的破坏超过了骨髓造血的代偿能力，则发生溶血性贫血。

　　二、诊断

　　询问病史有阳性家族史，或感染、药物、输血史，以及过去发作史。临床有有程度不等的贫血、黄疸和脾肿大等表现。应考虑到溶血性贫血存在的可能性。实验室检查外周血红细胞和血红蛋白有不同程度降低，网织红细胞增加，可有红细胞形态异常。血清间接胆红素、LDH 升高。红细胞寿命缩短。尿血红蛋白呈阳性，尿胆元增加。 骨髓象幼红细胞增生，粒红比例降低或倒置。 先天遗传性溶血性贫血红细胞脆性试验、血溶试验异常。后天获得性溶血性贫血Coombs 试验阳性。

　　一、发病原因

　 1.根据溶血发生的部位不同分类

 根据溶血因素存在的部位不同，可将溶血性贫血分为红细胞内和红细胞外两大类。

　　(1)红细胞内因素；

　　红细胞膜的缺陷　红细胞膜结构的缺陷可造成膜的可渗透性、硬度异常，或不稳定和容易破碎。在大多数病例中，缺陷在于一种或一种以上骨架蛋白，红细胞形态也异常。这些遗传性膜的疾病，包括遗传性球形细胞增多症，遗传性椭圆形细胞增多症，遗传性口形细胞增多症，遗传性畸形细胞增多症，遗传性棘细胞增生症，阵发性睡眠性血红蛋白尿，其红细胞膜对补体异常敏感，但其膜的缺陷是一种获得性的异常。

　　血红蛋白结构或生成缺陷　血红蛋白结构异常，使血红蛋白成为不溶性或不稳定，导致红细胞僵硬，最后溶血。见于珠蛋白生成障碍性贫血，镰状细胞贫血，血红蛋白H病，不稳定血红蛋白病，其他同型合子血红蛋白病(CC，DI，EE)，双杂合子紊乱(HbSC，镰状细胞珠蛋白生成障碍性贫血)。

　　红细胞酶的缺陷　为维持血红蛋白和膜的巯基(硫氢基)处于还原状态或维持足够水平的ATP以进行阳离子交换的红细胞酶的缺乏，可导致溶血性贫血

　　①红细胞无氧糖酵解中酶的缺乏：丙酮酸激酶缺乏，磷酸葡萄糖异构酶缺乏，磷酸果糖激酶缺乏，丙糖磷酸异构酶缺乏，己糖激酶缺乏，磷酸甘油酸盐激酶缺乏，醛缩酶缺乏，二磷酸甘油酸盐变位酶缺乏等。

　　②红细胞磷酸已糖旁路中酶的缺乏：嘧啶5’-核苷酸酶缺乏，腺苷脱氨酶过多，腺苷三磷酸酶缺乏，腺苷酸激酶缺乏。

　　③戊糖磷酸盐通路及谷胱苷肽代谢有关的酶缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏，谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏，谷胱苷肽合成酶缺乏，谷胱苷肽还原酶缺乏。

　　(2)红细胞外因素：

　　免疫性溶血性贫血：A.同种免疫性溶血性贫血：包括新生儿溶血症、血型不合溶血性贫血等。 B.自身免疫性溶血性贫血：温抗体所致的自身免疫性溶血性贫血、冷抗体所致的自身免疫性溶血性贫血、与免疫现象有关的贫血(移植物排斥，免疫复合物等)。

　　非免疫性溶血性贫血：包括继发于感染、微血管病及化学物理因素所致的溶血性贫血。

　　①化学、物理、生物因素 ：化学毒物及药物如氧化性药物及化学制剂、非氧化性药物、苯、苯肼、铅、氢氧化砷、磺胺类等;大面积烧伤感染;生物毒素：尿毒症、溶血性蛇毒、毒蕈中毒等。

　　②创伤性及微血管性溶血性贫血：人工瓣膜及其他心脏异常、体外循环、热损伤(如烧伤、烫伤等)、弥漫性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征。

　　③脾功能亢进。

　　④血浆因素： A.肝脏疾病：如血浆胆固醇、磷脂过高所致脂肪肝、肝硬化等引起靴刺细胞(spur cell)贫血。 B.无β脂蛋白血症。

　　⑤感染性： A.原虫：疟原虫、毒浆原虫、黑热病原虫等。 B.细菌：梭状茵属感染(如梭状芽孢杆菌)、霍乱、伤寒等。

　　⑥肝豆状核变性(Wilsons病)

　　2.根据溶血是遗传性还是继发性分类

　　(1)遗传性：

与红细胞内因素相同。

　　(2)获得性：

与红细胞外因素相同。

　　二、发病机制

　　红细胞过早地被破坏可以发生在血管外或血管内。血管外溶血即红细胞被脾、肝中的巨噬细胞(单核一巨噬细胞系统)吞噬后破坏。血管内溶血是红细胞直接在血循环中破裂，红细胞的内容(血红蛋白)直接被释放入血浆。血管内的红细胞被大量破坏，血红蛋白被释放到血液循环，出现血红蛋白血症(hemoglobinemia)，血浆中游离Hb(正常0.02～0.05g/血浆)增高(血浆呈粉红色或红色)。游离Hb去路：

　　①与血浆中的结合珠蛋白(haptoglobin，Hp)结合成Hp-Hb复合物，参与单核-巨噬细胞系统的胆色素代谢。血浆如有较多游离的血红蛋白，血浆可呈粉红色，但由于高铁血红白蛋白呈棕色，高铁血红蛋白呈褐色，因此其粉红色被掩盖而不易看出。

　　②超过Hp结合能力时，则自肾小球滤出，出现血红蛋白尿，部分可被肾小管重吸收，在上皮细胞内分解为卟啉，卟啉进入血液循环成胆色素，后二者重新利用，部分以含铁血黄素存在于上皮细胞内，随上皮细胞脱落，从尿排出(含铁血黄素尿)。高铁血红白蛋白由于分子大、不出现于尿内。

　　③分离出游离的高铁血红素，与血浆中β-糖蛋白结合成高铁血红素蛋白(methemoglobin)或与凝乳素(hemopexin，Hx)结合，然后进入单核-巨噬细胞系统。

小儿溶血性贫血预防

　　积极开展优生优育工作，婚前筛查，可明显降低患者出生的机会。推广产前诊断技术，对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4个月时，采集胎儿绒毛、羊水细胞或脐血，获得基因组DNA以聚合酶链反应(PCR)技术对高危胎儿进行产前诊断。

　　应注意休息、调节饮食，少食辛辣助热之品;调畅情志，勿过劳，防止感冒，注意避寒保暖。

　　采取必要的措施，积极预防各种感染性疾病，做好预防接种工作，避免药物、化学毒物及物理机械因素等引起的溶血。

　　可适量服用维生素E来预防因缺少维生素E而引发的溶血性贫血。

　小儿溶血性贫血鉴别

　　各种溶血性贫血类型的鉴别：

　　根据抗人球蛋白(Coombs)直接及间接试验的阳性与否区分免疫性(Coombs试验阳性，血型不合溶血除外)与非免疫性(Coombs试验阴性);非免疫性溶血性贫血可根据红细胞形态、脆性试验、葡萄糖孵育脆性试验、高铁血红蛋白还原试验、酸溶血试验(Ham′s)、D55/CD59流式细胞仪分析、珠蛋白小体(Hein′s body)、血红蛋白电泳等试验区分各种原因引起的溶血性贫血。

 　 1.自身免疫性溶血性贫血

温抗体型AIHA多为慢性起病，易于反复，部分患者有急性发作史，发作期间可见畏寒、发热、黄疸、腰背酸痛等，血红蛋白尿常见于阵发性冷性血红蛋白尿，少见于冷凝集素病，病情常反复，后期不易控制。有时红细胞的破坏能被骨髓红细胞生成所代偿，临床上不发生贫血，即仅有自身免疫性溶血(AIH)。

　　2. 地中海贫血

是一组遗传性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋 白肽链有一种或几种合成减少或不能合成。导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。

　　3.营养性缺铁性贫血

本病以贫血为主要表现，注意与地中海贫血和遗传性红细胞增多症相鉴别。缺铁性贫血红细胞形态除有低血素小细胞表现外无其他明显异常改变，血清铁蛋白、血清铁及骨髓细胞内外铁降低。

　　4. 黄疽型肝炎或肝硬化

本病伴有肝脾肿大、黄疽，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疽型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。

　　5.溶血尿毒综合征

本病在临床有黄疸及贫血等溶血表现，有时易误诊为溶血性贫血。但本病同时具备血小板减少及急性肾功能衰竭，根据临床症状及实验室检查可资鉴别。

　小儿溶血性贫血检查

　　1、血液检查

　　(1) 血象：

红细胞数减少、血红蛋白降低、网织红细胞增多(3%以上)。

　　(2) 血片检查：

红细胞形态可能改变，或出现幼稚红细胞和(或)幼稚粒细胞。由于红细胞生成代偿性增快，红细胞大小不一，形状不等，红细胞带有核或核残余。

　　(3) Na252CrO4标记红细胞测定红细胞寿命；

其半寿命明显缩短。

　　(4) 如溶血性贫血同时有血小板减少者；

应进行骨髓检查及有关DIC的检查，如凝血检查及3P试验等，排除伴随溶血性贫血的其他疾病。骨髓红系增生活跃，粒：红比例降低甚至倒置。

　　(5) 血清间接胆红素增高：

但如血清间接胆红素不高，不能排除溶血性贫血。

　　(6) 血浆游离血红蛋白增多：

或称血红蛋白血症，以急性血管内溶血多见，但在大量血管外溶血时亦可发生，一般表示溶血的量较大。

　　(7) 血浆结合珠蛋白减少或消失：

以血管内溶血为多见，表示溶血的量较大，这是较敏感的指征，一般在溶血终止3～4天后，血浆结合珠蛋白才逐渐恢复正常。感染、恶性肿瘤可使结合珠蛋白升高;而肝病时则可使其降低，鉴别时应加注意。

　　(8) 血浆出现高铁血红素白蛋白(Schumm试验阳性)：

一次溶血后可持续存在多天，对诊断尤有价值。

　　2.尿液检查

　　(1)尿胆原增高：

正常为0～3.5mg/kg，急性溶血时增多，但慢性溶血时增加不明显。作为溶血的指征时，需除外肝功能不全所致。粪胆原定量增加。

　　(2)血红蛋白尿(尿潜血试验)阳性：

大量溶血时，其游离血红蛋白产生过多，超过了结合珠蛋白的结合能力，这时游离血红蛋白可从肾小球滤过，从尿中排出，即成为血红蛋白尿。出现血红蛋白尿时，联苯胺试验阳性。但作为溶血性贫血的指征时，必须除外由于血尿或肌球蛋白血症所致的阳性。

　　(3)含铁血黄素尿(Rous试验)阳性：

含铁血黄素尿是经肾小管重吸收的血红蛋白分解为血红素，进一步分解为原卟啉及铁，若分解的铁过多，则以含铁血黄素的形式沉着在肾小管的上皮细胞内，当细胞脱落时，随尿排出即成为含铁血黄素尿。

　　3.确定溶血病因的检查

　　有关红细胞检测的实验：

　　(1) 红细胞形态观察：

球形红细胞增多，见于遗传性球形红细胞增多症及免疫性溶血性贫血;靶形细胞提示地中海贫血、血红蛋白E病、血红蛋白C病等;盔形细胞、破碎细胞，表示机械性溶血性贫血;镰形细胞，表示镰形细胞性贫血，数量往往不多。

　　(2)红细胞盐水渗透脆性试验：

红细胞渗透脆性试验表示红细胞表面积和体积的比率关系，可初步将先天性非免疫性溶血性贫血分类。如红细胞的表面积/体积比率减少，则脆性增高，提示红细胞膜异常性疾病;红细胞的表面积/体积比率增加，则脆性降低，多提示血红蛋白病;红细胞脆性正常者，提示红细胞酶缺乏性疾病。

　　(3)红细胞酶活性测定：

对于红细胞酶缺乏有确定诊断的意义。由于红细胞酶缺乏较少见，故一般在排除了其他常见的溶血病因后才考虑进行红细胞酶活性测定。

　　(4)酸溶血试验：

将患者红细胞与加有1/6N盐酸的同型正常血清混合。37℃温箱中孵育1-2小时后，可见溶血现象，即为阳性，阳性结果表示阵发性睡眠性血红蛋白尿。糖水溶血试验也作为诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿之过筛试验。

　　(5)蔗糖溶血试验；

热溶血试验阳性见于PNH。如外周血有大量红细胞碎片者，可考虑为红细胞碎片综合征，包括微血管病性溶血性贫血、溶血性尿毒综合征、阵发性行军性血红蛋白尿、血栓性血小板减少性紫癜、人工心脏瓣膜装置、DIC等。

　　(6)自溶血试验；

　溶血能被ATP纠正而不被葡萄糖纠正提示丙酮酸激酶缺乏。

　　4.有关血红蛋白的实验

　　(1)血红蛋白电泳：

对于血红蛋白病有确定诊断的意义。

　　(2)抗人球蛋白试验(Coombs试验)：

本试验是鉴别免疫性溶血性贫血与非免疫性溶血性贫血的基本检查，Coombs试验阳性，提示为免疫性溶血性贫血;Coombs试验阴性，一般提示其溶血性贫血为非免疫性。

　　(3)高铁血红蛋白还原试验；

　正常高铁血红蛋白还原率>75%，G-6PD缺乏时还原率降低。此外，荧光点试验、抗坏血酸-氰化物试验及(或)变性珠蛋白小体生成试验阳性结果也表示G6PD缺乏。G6PD缺乏决定性的试验需要酶定量，红细胞溶血产物与G6PD和NADP孵育，以分光光度计340nm测定NADP生成NADPH的还原率。

　　(4)异丙醇试验及(或)热变性试验；

　阳性结果表示不稳定血红蛋白。

　　5.影像学检查

　　6.B超 可见肝、脾肿大，胆结石(慢性溶血性贫血)。

　　7.X线检查

　　(1)胸片检查了解心肺情况。

　　(2)骨骼X线改变 骨X线检查骨皮质变薄、骨髓腔增宽、颅骨表现为毛刷状改变。