眼类肉瘤病

　眼类肉瘤病症状诊断

　一、症状：

　　   1.葡萄膜前段炎症：

　　1)类肉瘤病虹膜睫状体炎：

类肉瘤病的眼部病变中以虹膜睫状体炎(以下简称虹睫炎)最常见，占类肉瘤病眼病的65.2%。急性虹睫炎始发于青年人，多为单眼，一次发作后，可复发。发作时有睫状充血、灰白色细小角膜后沉着物、Tyndall现象阳性、虹膜纹理不清、瞳孔缩小、眼痛、睫状区触痛、畏光、流泪等虹睫炎的炎症刺激症状和体征，全身常伴有皮肤结节性红斑及肺门淋巴结肿大。慢性虹睫炎与急性者不同：始发于中年后，多为双眼，同时或先后发病，病程迁延持续，睫状充血、眼痛等炎症刺激症状与体征并不显著，KP呈密集的羊脂状，虹膜Koeppo结节和Busacca结节相当多见，虹膜易于后粘连，因此也易于发生并发性白内障、继发性青光眼。全身检查可发现肺纤维化病灶、冻疮样狼疮(lupus pernio)、骨质囊肿等病变。

　　2)类肉瘤病小梁炎：

4.9%～8.5%的类肉瘤病患者中，可见虹膜角膜角下方Schwalbe线及小梁网处出现肉芽肿性结节，Candler称之为类肉瘤病小梁炎。结节为微红略带黄色的半透明粟粒状隆起，多少不等，有时互相融合。结节附近偶可见到新生血管和丝状虹膜末卷前粘连。虹膜角膜角大多为开角，但当丝状前粘连严重时可以关闭。眼压一般保持正常，也可增高。无论眼压是否增高，眼前段均无充血，也无眼痛主诉。

　　3)睫状体类肉瘤病结节：

肉芽肿性结节因是否突破色素上皮层而有不同所见。突破者结节较大，否则为小结节。间接检眼镜或三面镜难见到睫状体，可用超声生物显微镜检查。

　　4)类肉瘤病中间葡萄膜炎：

无论在体征、症状方面都与常见的特发性中间葡萄膜炎基本一致，相异处在于本病的小雪球样渗出团，位于玻璃体基底部，接近视网膜，大小约1/5PD，往往呈串珠样排列，而不像特发性中间葡萄膜炎位于睫状体平坦部的雪堤(snow bank)状渗出。

　　2.葡萄膜后段炎症：

类肉瘤病导致的葡萄膜后节炎症，比前节少见。前后节炎病发病率之比约为4∶1。后节炎症时前节常无或仅有轻度炎症。

　　1)类肉瘤病脉络膜视网膜炎：

眼底镜下可见境界比较清晰的圆形或类圆形黄白色小结节，面积1/3～1/2PD，有如油蜡小滴，称为蜡泪滴(candle wax driping)。蜡泪滴位于视网膜静脉附近，多少不一，数月内可自行吸收，亦可历数年而不变。此种病灶可能为血管壁上皮样细胞肉芽肿结节，FFA片上表现有血管壁缺损。蜡泪滴消失后，遗留黄白色萎缩斑，很少色素增生。玻璃体内可以见到散在的、自小点状至1PD大小不等的球形灰白色渗出物，常连接成串珠状，大多位于眼底下方的视网膜前面。检眼镜检查时可见其投影，为本病特征之一。部分病例虹膜角膜角小梁网处存在小结节，是本病的又一特征，因此虹膜角膜角镜检查有益于本病的诊断。

　　2)类肉瘤病视网膜静脉周围炎：

在类肉瘤病引起的眼底病变中，以视网膜静脉周围炎最多见。静脉旁伴有白鞘和出血，周边部小静脉闭塞成白线。上述静脉附近的蜡泪滴及玻璃体内串珠样小球渗出，在部分病例中亦有发现。炎症损害较大静脉分支时，偶有玻璃体积血。

　　类肉瘤病极少累及视网膜动脉。当动、静脉管壁均见节段状白鞘时，称类肉瘤病视网膜血管炎。

　　3)类肉瘤病脉络膜肉芽肿：

有2种类型：一为散在的多发性脉络膜小结节，位置较深，呈暗黄色。ICG造影早期为低荧光斑，晚期呈强荧光;另一种结节较大，最大可达8PD，呈黄白色或灰黄隆起，其上视网膜可以发生脱离。亦可穿破视网膜而突入玻璃体内，临床易于误诊为脉络膜恶性肿瘤。

　　脉络膜肉芽肿不伴有葡萄膜前部炎症。FFA检查：开始为荧光遮蔽，继而渗漏(肉芽肿表面有新生血管)，晚期着染。肉芽肿消退后遗留大片脉络膜视网膜萎缩斑，色素增生。

　　4)类肉瘤病的视神经损害：

大多为继发于类肉瘤病脉络膜视网膜炎的视盘水肿或视神经炎;亦有因颅内、眶类肉瘤病，使颅内或眶内压增高而导致双眼或单眼的视盘水肿，如长期不能缓解，终可发展为继发性视神经萎缩。部分病例视神经直接受到类肉瘤病侵袭，形成视神经肉芽肿。由于视神经纤维遭受挤压，不仅损害视功能，还可累及瞳孔传人经路出现瞳孔反射障碍。视神经前段的肉芽肿，检眼镜下视盘隆起，略呈粉红色，严重者突入玻璃体腔，有时因肉芽肿的压迫，还能引起视网膜静脉阻塞。类肉瘤病球后视神经炎也可能为视神经后段的小肉芽肿所引起。视神经管内段、颅内段的肉芽肿，除视力急剧下降外，CT或MRI片上可见视神经管扩大等改变。位于视交叉处者，有相应的视野改变，并伴有下丘脑、垂体、内分泌方面的症状和体征。

　　尽管上述葡萄膜前、后节的类肉瘤病炎症有着某些特征性改变，但仅凭裂隙灯显微镜及检眼镜所见，很难与其他原因引起的葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎、视网膜血管炎、视神经病变鉴别，因此一定要结合全身检查。当葡萄膜炎伴有皮肤结节性红斑、斑状丘疹、胸片或CT、发现双侧肺门淋巴结肿大时，必须高度怀疑葡萄膜炎可能是类肉瘤病所致。如再有结核菌素试验阴性、Kveim试验阳性，诊断可以成立。

　　眼类肉瘤病疾病病因

一、发病原因：

1. 病因还不清楚，目前的假设认为：

   类肉瘤病是在异常的人体免疫功能基础上，遭受某种病原体感染所致。各种病原体中，争论最为热烈的是结核杆菌。历史上曾认为类肉瘤病为结核感染的一种少见的形式，但类肉瘤病肉芽肿中不能或罕能分离出结核杆菌;对结核菌素试验无或仅有微弱反应;抗结核药物治疗无效等，均否定了结核杆菌为本病病因的推测。此外，不典型分枝杆菌及某些疱疹病毒如单纯疱疹、Epstain-Barr病毒感染与本病的联系也未能完全证实。

　　2.本病有免疫遗传背景。

1997年Ishihara等调查北欧地区人群发现，HLA-B8、HLA-DR阳性者，易患类肉瘤病。

　　二、发病机制：

　　1.近年的研究认为，此病是一种自身免疫性疾病。自身抗原可能与单核细胞有关。患者的免疫学改变特征性地表现为外周血中CD4 细胞降低，CD4 细胞与CD8 细胞比值下降(=0.8)。但在受累组织中CD4  细胞增加，CD4 细胞与CD8  细胞比值增高(=1.8)。有研究表明受累组织中CD4 细胞被激活，释放IL-2和其他细胞因子，主要通过细胞免疫应答引起炎症和组织损伤。

　　2.不同种族发病的差异及不同类肉瘤病患者临床表现的差异，提示免疫遗传因素在发病中起着一定作用。HLA抗原分型发现，在伦敦的白人患者中，HLA-B8抗原阳性者易于发生急性关节炎、结节性红斑和前葡萄膜炎;在华盛顿的黑人中HLA-Bw15抗原阳性者发生类肉瘤病可能性要比阴性者大5倍;在希腊的患者中，HLA-B27抗原阳性者往往有较严重的类肉瘤病。HLA-B13抗原阳性患者往往表现出慢性和持续性的损害。

　　眼类肉瘤病预防

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

　　眼类肉瘤病鉴别诊断

一、鉴别：

　　   1.梅毒性葡萄膜炎：

梅毒可以引起浆液性虹膜睫状体炎、肉芽肿性虹膜睫状体炎、视网膜脉络膜炎、视网膜血管炎等，也可引起一些全身的改变。在鉴别梅毒和类肉瘤病所致的葡萄膜炎时，除了注意性接触史和葡萄膜炎自身的特点外，尚应注意以下几个方面：①梅毒引起肺部病变非常少见，且其所致的肺部改变主要为支气管的梅毒瘤，而类肉瘤病所致的肺部改变主要为肺门淋巴结肿大;②梅毒患者结膜或淋巴结活组织检查可见大量的浆细胞浸润，而类肉瘤病者则为非干酪样坏死性肉芽肿;③梅毒所致的结膜炎通常表现为严重的充血，而类肉瘤病所致者主要为黄色半透明的结节;④青霉素类药物对梅毒性葡萄膜炎治疗有效，但对类肉瘤病则无效;⑤梅毒血清学及血清ACE等检查有助于鉴别。

　　2.Vogt-小柳原田病：

Vogt-小柳原田病往往引起双侧肉芽肿性全葡萄膜炎，出现弥漫性脉络膜炎，可伴有渗出性视网膜脱离。病程长者一般有晚霞状眼底改变，Dalen-Fuchs结节的出现率远高于类肉瘤病患者的病变发生率。患者常有头痛、耳鸣、听力下降、脱发、毛发变白、白癜风、脑脊液细胞增多等表现和改变。根据这些临床特点，一般不难鉴别。

　　3.Behcet病性葡萄膜炎：

Behcet病的基本特征是双侧复发性非肉芽肿性前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、视网膜炎、视网膜血管炎、复发性口腔溃疡、多形性皮肤损害、生殖器溃疡，还可出现关节炎、淋巴结肿大、中枢神经系统受累的改变，皮肤过敏反应性试验可为阳性，不发生肺门淋巴结病、肺部浸润等病变，不引起血清ACE、溶菌酶水平升高，荧光素眼底血管造影显示广泛的视网膜微血管渗漏，这些都有助于二者的鉴别。

　　眼类肉瘤病检查

一、检查

　　   1.生化类检查：

　　1)血清血管紧张素转化酶：

血清血管紧张素转化酶(ACE)是由巨噬细胞、类上皮细胞等产生的，可以催化多种多肽的裂解，它可使血管紧张素Ⅰ转化为具有强有力血管加压作用的血管紧张素Ⅱ。ACE正常存在于肺毛细血管内皮细胞表面、肺泡的巨噬细胞、近端肾小管的类上皮细胞、血液及精液中。在类肉瘤病患者，由于出现大量的含有巨噬细胞和类上皮细胞的肉芽肿以及这些细胞的功能亢进，所以不但使肉芽肿组织内出现高浓度的ACE，而且也使血清ACE水平显著增高。从某种意义上来说，血清ACE水平反映了能够产生ACE的肉芽肿(类上皮细胞、巨噬细胞)的总和。自1974年Lieberman将ACE测定引入类肉瘤病的诊断以来，此种检查已受到广泛的重视，它已成为判断类肉瘤病的一个很有用的指标，动态测定其血清水平，可以判断疾病的进展、消退及复发，可以评价糖皮质激素的治疗效果，可以作为判定疾病预后的一个参数，也可作为研究类肉瘤病发生机制的一个方面。

　　2)溶菌酶：

血清及其他体液中溶菌酶水平反映着体内巨噬细胞的活性。在类肉瘤病患者这些细胞数量增多且活性增强，因而可出现血清溶菌酶水平升高。

　　溶菌酶测定已被应用于葡萄膜炎和干燥性角膜结膜炎的鉴别诊断。既有类肉瘤病性葡萄膜炎表现，又有血清溶菌酶水平升高，则应高度怀疑为类肉瘤病;类肉瘤病所致的干燥性角膜结膜炎患者的泪液溶菌酶含量正常或升高，但其他类型所致的干燥性角膜结膜炎患者的泪液溶菌酶含量均是降低的。

　　3)腺苷脱氨酶：

腺苷脱氨酶(ADA)主要由巨噬细胞和T淋巴细胞产生，Tayler等发现类肉瘤病患者血清ADA活性升高。

　　2.免疫学方面的检查：

　　1)体液免疫学检查：

类肉瘤病患者有体液免疫的异常。由于辅助性T细胞刺激了多种B细胞，所以血清中多种类型的免疫球蛋白水平均增高。许多患者有类风湿因子、抗核抗体、梅毒抗体等的假阳性结果和多种病毒抗体效价增高，在一些患者血清及房水中存在有免疫复合物。但由于这些检查的敏感性变异大，因此，在类肉瘤病诊断中的价值不大。

　　2)细胞免疫学检查：

约1/3的患者有轻微的血淋巴细胞减少，淋巴细胞对非特异性有丝分裂原刺激的反应降低，但由于这些检查缺乏特异性，所以对诊断帮助不大。然而皮肤试验对此病却有一定帮助，大多数活动期患者对念珠菌属、腮腺炎病毒、毛癣菌属等皮内试验无反应;正常人中约90%呈链激酶皮内试验阳性，而此病患者中仅一半呈阳性反应;用100U结核菌素皮试发现，约2/3的患者阴性，该试验阳性的患者可随着病情加重而转为阴性，但在疾病活动性消失后又可转为阳性。

　　3)Kveim试验：

Kveim试验实际上是一种迟发型皮肤过敏反应的试验，于1941年被首次描述。此试验克服了其他皮肤试验敏感性和特异性不高的缺点。据报道50%～80%的患者呈阳性反应，在肺类肉瘤病患者中阳性高达90%。因此，对类肉瘤病的诊断有重要的价值。此试验是从确定的类肉瘤病患者的病变组织(往往使用脾脏和淋巴结)提取蛋白或制备组织悬液，将蛋白或组织悬液注射于患者皮下，于4～6周后观察结果，局部出现丘状结节病变者为阳性反应，结节活组织检查可以看到非干酪样坏死性肉芽肿。在有淋巴结病变和结节性红斑存在的早期患者，此试验多为阳性。此试验的假阳性率低，假阳性仅见于感染性肠道疾病、结核等患者。虽然该试验对诊断有很大帮助，但它有以下缺点和局限性：①难以获得类肉瘤病患者的脾脏和淋巴结，即使得到尚需在大量患者身上证明这种抗原的有用性，目前尚无市售的患者的脾或淋巴结悬液或抗原;②费时，至少需1个月才能观察到结果;③需要行组织学检查。Jones-Williams等设计出一种体外试验方法，此种试验方法被称为Kveim巨噬细胞抑制因子试验，据说它比标准的Kveim试验可以更快获得结果，可以避免活组织检查及组织学检查，避免传播肝炎病毒等病原体。但有关此试验的准确性、有效性等尚需更多的研究加以证实。

　　3.血液红细胞沉降率加快：

白细胞总数降低，嗜酸性粒细胞增多，血清球蛋白与白蛋白比例倒置，γ、β球蛋白升高，可为诊断提供参考。

　　4.组织病理学检查：

发生于任何器官的类肉瘤病肉芽肿结节，组织学改变是一致的。为抗原和巨噬细胞、T细胞、抗体间的反应所形成。

　　显微镜下，肉芽肿结节以上皮样细胞积聚为主，有的可见多核巨细胞。其外围有淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞浸润。小结节可集合成团球状大结节。部分标本的结节内，巨细胞具有双折光性结晶包涵体，即Schaumann小体。类肉瘤病肉芽肿结节不发生干酪样变但有Schaumann小体，是与结核性结节病理组织学鉴别的主要依据，但不是绝对的。此等改变偶亦见于结核菌毒性低、机体免疫力较高和组织过敏性较低的结核性结节中;也可见于真菌感染、麻风病、弓形虫病、球孢子病、铍中毒(berylliosis)及异物形成的肉芽肿结节中。反之，类肉瘤病结节内有时也能发生颗粒状坏死。

　　发生在虹膜、睫状体、脉络膜、视网膜神经上皮及色素上皮(RPE)的类肉瘤病肉芽肿性结节，与其他器官的病理组织学所见相同。临床上所谓散在多发性脉络膜小结节，病灶局限于视网膜色素上皮细胞下，实际上并不侵犯脉络膜。在视网膜静脉周围炎或血管炎标本中，管壁可见结节样肉芽肿性浸润，甚至血管壁完全由上皮样细胞所代替。但也有个别病例，整个视网膜散布着粟粒状小结节而不影响血管。

　　类肉瘤病急性虹睫炎为非肉芽肿性炎症，病理组织学改变如同皮肤结节性红斑，是一种对免疫致敏的继发性反应。

　　免疫组织化学提示，类肉瘤病葡萄膜类肉芽肿结节中的上皮样细胞，有由巨噬细胞来源的T淋巴细胞。其中辅助性T淋巴细胞数量明显高于抑制性T淋巴细胞，主要分布于肉芽肿结节周围。

　　5.X线检查：

　　1)胸部X线检查：

是最重要的检查方法之一。根据X线的表现，可以将类肉瘤病所致的肺部病变分为以下5期：0期，无X线异常;Ⅰ期仅出现双侧肺门淋巴结肿大，无肺野的改变，此种病变在1年内80%～90%自愈;Ⅱ期，同时具有两侧肺门淋巴结肿大和肺野改变，肺野改变呈多形性，但以间质的斑块状或结节状浸润为多见，肺野病变不具有特异性。如肺野病变先于双侧肺门淋巴结肿大，则应考虑为结核、真菌感染、淋巴瘤、癌等所致;Ⅲ期，仅有肺野病变而无肺门淋巴结病;Ⅳ期，肺野出现上述改变并出现纤维化。虽然Ⅳ期可以从Ⅰ、Ⅱ期发展而来，但实际上此种分期只是人为的划分，并不表示此病肺部病变的发展顺序，0期可以在疾病的早期或晚期出现。在类肉瘤病患者，很少出现气管旁淋巴结肿大而无肺门淋巴结肿大。此外，肺门淋巴结病总是出现于肺野改变之前，这是区别此病与其他疾病所致肺部病变的关键所在。

　　2)骨的X线检查：

一些患者偶尔可有骨的受累，骨受累主要有以下3种X线表现：

①骨皮质漏斗及骨小梁重建;

②溶解现象，表现为凿孔状边缘;

③迅速破坏现象。

　　6.镓扫描：

枸橼酸镓扫描对于发现全身性炎症疾病和肿瘤有一定的价值，尽管镓定位的确切机制尚不完全清楚，但已经知道可能与炎症部位的T细胞有关。镓吸收的量依赖于炎症的特征及范围。镓对发现类肉瘤病所致的炎症尤为适用，有人发现它在判断类肉瘤病所致的肺部病变方面要比X线敏感，但淋巴瘤、癌、结核等疾病的镓扫描也可出现异常改变。

　　对于可疑类肉瘤病患者，应行泪腺镓扫描以确定泪腺有无改变。正常泪腺组织可以见到微量的镓吸收，在活动性类肉瘤病患者，4/5以上表现为镓吸收异常增加，表明在类肉瘤病患者泪腺的受累是相当常见的。泪腺镓扫描虽然是敏感的检查方法，但却是非特异性的。约25%泪腺镓吸收增加者，无类肉瘤病的任何表现，因此应注意这种假阳性结果。

　　7.CT检查和磁共振检查：

对于颅内及视神经的肉芽肿，可进行CT或磁共振检查，它们有助于鉴别肉芽肿和肿瘤。