高尿酸血症肾病

　　高尿酸血症肾病症状诊断

一、症状

　　长期高尿酸血症的严重后果主要为痛风性关节炎和肾损害。肾损害仅次于关节病。关节常有明显的症状，而肾脏病变是隐匿的，痛风反复10年以上方有肾损害的表现。急性高尿酸血症肾病主要为急性肾功能衰竭。

1.慢性高尿酸血症肾病

痛风性关节炎呈急性发作，深夜加重。常因精神紧张、疲劳、筵席、酗酒和感染所诱发。轻微外伤如手术也可诱发。受累关节以跖趾关节为多，其次为踝、手、腕、膝关节等。尤以第一跖趾关节最为常见。关节疼痛开始数小时后出现感觉过敏以及显著的红、肿、热、痛。肩、髋等大关节较少累及，但一旦受累常有渗液。随病变进展，尿酸盐在关节内沉积逐渐增多，频繁发作后关节肥大，纤维组织增生，出现关节畸形、僵硬以致活动受限。

　　长期失治的痛风病人，在病程各个阶段发生痛风结节(或称痛风石)，是由于血尿酸过高，尿酸呈过饱和状态所致。除中枢神经因血-脑脊髓屏障外，见于任何部位，而关节附近较显著。可在关节周缘滑囊膜、腱鞘、软骨内和耳郭的皮下组织中发现结节。在软骨或其附近侵蚀骨质，可产生穿凿样骨缺损。在关节面骨缺陷四周皮质向外向上伸延形成火山口样缺陷。痛风石还可溃破皮肤排出白色尿酸盐结晶，镜下为双折光尿酸钠针。皮肤可形成瘘口不易愈合，因尿酸盐有防腐性故较少有感染发生。

　　高尿酸血症肾病尿液改变主要为轻度蛋白尿和少量红细胞尿。早期的肾功能变化是浓缩功能的减退，随后逐渐影响肾小球滤过功能。当有高血压、动脉硬化、糖尿病、肾囊肿和淀粉样病变等同时存在时，则可发生肾功能衰竭，也是痛风肾病的归宿。国外报告痛风合并高血压为40%，国内为63.1%。因为25%～35%的原发性高血压伴有高尿酸血症，所以高尿酸血症是心血管疾病的危险因素。高尿酸血症常伴的高血压、肥胖等动脉硬化的危险因素易致冠心病，也可能与尿酸盐结晶沉积于动脉壁而损伤动脉内膜有关。

　　2.急性高尿酸血症肾病

白血病、淋巴瘤等骨髓增生性疾病和恶性肿瘤广泛播散时，尤其接受放疗和化疗时，高尿酸血症当大量尿酸往肾脏排泄时，尿酸结晶在肾小管、集合管和肾盂急骤沉积，引起肾小管腔内压力增高，肾小球囊内压增高，致使肾小球滤过率急剧下降。其临床特征为初期排出尿酸增加，尿中有多形结晶，发生血尿及少量蛋白尿。病变进展时出现少尿和无尿，可伴有腰痛、恶心、呕吐和嗜睡等尿毒症状。急性高尿酸血症肾病血尿酸和尿尿酸均显著上升。文献报告血尿酸>1189μmol/L(20mg/dl)占60%;而原发性痛风仅占14%;20%病人24h尿尿酸排出量>19.48μmol/L，而原发性痛风仅占6%。

　　3.尿酸盐结石

10%～25%痛风病人有肾结石，通常高于正常人群的200倍。每天尿酸排出1000mg者约20%有结石症，如排出1100mg时近半数有结石。尿酸盐结石同样和高尿酸血症有关，血尿酸1.37μmol/L，则50%有肾结石。尚有一些疾病不伴有高尿酸血症和尿尿酸排出过多，但由于尿量少，尿液酸性高仍可发生尿酸结石。如作回肠造瘘腹泻者，前列腺疾病老年病人，因排尿困难而饮水减少，致尿量少、pH低，尿酸结石也可发生。

　　尿酸盐结石的症状主要有尿路局部刺激症状、尿流梗阻和继发感染。这些症状因结石的大小、形状、部位和有无感染而异。尿酸盐结石多呈圆形或椭圆形，表面光滑或稍粗糙，呈黄褐色，质地坚实。有肾绞痛提示梗阻。少数病人有双侧肾绞痛(即肾-肾反射)，活动后出现血尿、排石。表现有排尿困难、尿流中断以至突然尿闭(结石性尿闭)。小的结石可从尿中排出。约80%以上痛风病人的结石不是尿酸盐。纯尿酸结石是透光的，通常不能显影。但直径2cm以上的结石可能为草酸钙和磷酸钙等混合结石，一般可显影。上尿路巨大结石可使肾盂肾盏变形。

　　二、诊断

　　在我国高尿酸血症和痛风已是常见病，已较少漏诊和误诊。但将各种关节痛如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、结核性关节炎、关节周缘丹毒等误诊为痛风也时有发生。

1.高尿酸血症

高尿酸血症是痛风的一个重要生化指标。长期高尿酸血症可引起痛风，但少数人亦可多年有高尿酸血症而无痛风的临床症状。在高尿酸血症确定以后，判断是尿酸生成过多十分重要，主要由以下几点：

　　(1)尿中尿酸排泄量>800mg/d(普食)或>600mg/d(低嘌呤饮食)。

　　(2)尿酸清除率(Cua)>12ml/min。

　　(3)尿酸清除率(Cua)与肌酐(Ccr)比值若>10属生成过多型，<5%属于排泄减少型，5%～10%属混合型。随意尿与24h的Cua/Ccr呈显著相关，故在门诊可采用简便的1次尿计算法。

　　2.痛风的诊断标准有以下4项

　　(1)关节液中白细胞内有尿酸结晶。

　　(2)痛风结节针吸或活检有尿酸钠结晶。

　　(3)具有以下12项中6项以上者亦可确诊(98%的准确性)：1次以上急性关节炎发作;单关节炎发作;炎症在1天之内达到高峰;关节充血、肿胀;第一跖趾关节疼痛或肿胀;单侧第一跖趾关节肿痛发作;单侧跗骨关节病变;可疑痛风石;血清尿酸水平升高;不对称单关节痛;X线示骨皮质下囊性变而不伴骨浸润;关节炎症发作期间，关节液细菌培养阴性。

　　(4)典型的单关节炎，随之有1个无症状间歇期;秋水仙碱治疗后，滑膜炎可迅速缓解者;高尿酸血症同时存在者。凡具备以上四项中一项者，即可确诊。

　　3.尿酸肾病的诊断

临床已被确定为痛风者，应注意尿和肾功能方面的检查，以确立痛风肾病的诊断。痛风如以肾脏病症状为主者，较易漏诊和误诊。但临床有以下情况之一者要考虑原发性痛风肾。

　　(1)中年以上男性有痛风或关节痛的家族史者。

　　(2)急性不对称小关节炎。

　　(3)深夜骤发关节炎，且疼痛剧烈者。

　　(4)夜尿、多尿和尿常规轻度异常或伴有肾小管功能不全和缓慢发展的肾功能减退。

　　(5)脱水和使用利尿药，或输血后关节疼痛明显者。

　　(6)肥胖、高血压和糖尿病伴有进行性肾功能衰竭。

　　(7)关节痛伴有尿路结石，尤其X线阴性多发性结石者。临床有高尿酸血症，伴有尿液变化和肾功能减退，要考虑尿酸肾病的诊断。

　　高尿酸血症肾病疾病病因

一、发病原因

　　引起尿酸肾病与痛风肾病的病因是血和(或)尿中尿酸浓度增高，而使持续性尿酸浓度增高的许多因素有：

　　1.尿酸生成增加

　　(1)遗传因素：酶基因突变，如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏。

　　(2)获得性因素：骨髓增生异常、高嘌呤摄取、过度肥胖和高三酰甘油血症、饮食果糖含量过高、饮料酒精含量过高、运动。

　　2.尿酸排泄减少

　　(1)遗传因素：尿酸排泄或排泄分数减少。

　　(2)获得性因素：药物，如噻嗪类利尿药、水杨酸盐、代谢产物如乳酸、酮体、血管紧张素和加压素、血浆容量减少、高血压和过度肥胖。

　　3.内源性尿酸生成过多

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。尿酸是三氧化嘌呤，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物，食物中嘌呤经酶的分解产生尿酸。内源性尿酸生成过多的原因中以次黄嘌呤、鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)活性下降，磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶(PRPP)和次黄嘌呤、黄嘌呤酶(XO)活性升高最重要。HGPRT缺乏时次黄嘌呤、鸟嘌呤不能生成相应的核苷酸，体内次黄嘌呤大量转变为尿酸。PRPP合成酶活性升高可提高细胞内PRPP，它是嘌呤转化为尿酸一个关键酶，最终使尿酸生成增加。XO使次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸。

　　4.尿酸排泄障碍

尿酸在体内没有生理功能，在生理状态下尿酸2/3～3/4由肾脏排出，其余由肠道排出，由肠黏膜细胞泌入肠腔。肠道细菌含有尿酸酶，将其分解为水和氨，所以在粪便中排出的不是尿酸。当肾功能不全时从肠道排出的略有增多。从肾小球滤过的尿酸几乎全部由近端肾小管重吸收，尿液中尿酸由肾小管曲部分泌，近已证实肾小管分泌尿酸，而肾小管可再次重吸收。肾脏排泄是调节血尿酸浓度的重要部分。影响肾脏排泄尿酸的因素有以下几点：

　　(1)慢性肾功能不全早期有健全的肾单位的代偿，尿酸浓度上升不显著，与肾小球滤过率降低不一致，当GFR<10ml/min方产生显著的高尿酸血症。原发性高血压病人，由于近曲小管对钠的处理功能受损或早期肾血管病变致肾小管尿酸排泄障碍引起高尿酸血症。

　　(2)血容量减少时，如限制钠盐摄入，利尿药使用和多尿则尿酸清除率降低。当血容量减少，尿流速低于1ml/min使尿酸在近端肾小管S3段内蓄积超过肾小管周围毛细血管中的浓度，可出现返回弥散(back-diffusion)现象。相反，钠盐负荷、抗利尿激素分泌使血容量增加，尿酸清除率上升。

　　(3)有机酸影响肾小管对尿酸的排泄：有机酸从体内排出需借助于肾小管阴离子泵，此时和尿酸进行竞争;或由于有机酸积聚于近端肾小管使其代谢障碍限制了尿酸的分泌。有机酸增多见于酒精中毒、剧烈运动乳酸堆积和糖尿病酮症酸中毒等严重代谢失调。

　　(4)利尿药、抗结核药、阿司匹林、儿茶酚胺等均能影响对尿酸的排泄：利尿药物减少肾小管对尿酸分泌还是增加其重吸收，目前还不清楚。抗结核药物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺均能抑制肾小管分泌尿酸。阿司匹林小剂量抑制肾小管分泌尿酸，当剂量增加到2～3g时可以抑制肾小管对尿酸的重吸收，起清除尿酸的作用。儿茶酚胺影响肾血流量，减少了尿酸的作用。

　　(5)铅可抑制肾小管对尿酸的分泌：慢性铅中毒，尿酸清除率减退较肌酐清除率减退为明显。

　　体内尿酸维持着一个动态平衡，总的尿酸池贮存尿酸1200mg，每天有600～900mg进行交换，每天产生750mg，由肠道分解100～365mg，尿液排出500～1000mg。每天摄入含嘌呤或核苷酸食物，通过尿酸的排泄使血尿酸维持在正常水平。如将正常饮食变为无嘌呤饮食，血尿酸仅下降59.5μmol/L(1mg/dl)，因而饮食不是产生高尿酸血症的主要原因。目前采用的尿酸酶方法检查正常值男性150～380/μmol/L(2.4～6.4mg/dl)，女性100～300/μmol/L(1.6～4.8mg/dl)。女性血尿酸水平较男性低的原因可能和妇女雌激素水平或口服避孕药有关。绝经期后女性血尿酸水平和男性相似。体液中98%的尿酸以钠盐形式存在，在37℃、pH为7.4生理条件下尿酸最大溶解度为380μmol/L(6.4mg/dl)。因此不论男性或女性，当血清尿酸值>416/μmol/L(7mg/dl)称为高尿酸血症。

　　二、发病机制

　　由于尿酸在pH为7.4的环境中，95%的尿酸分子以离解形式即尿酸盐离子存在，因此血浆、肾小球滤过液或肾间质中的尿酸是尿酸盐离子。在远端小管的低pH环境中，绝大部分尿酸以非离解形式出现。当尿液浓缩和pH降低达到一定程度时，无定形的尿酸晶体沉积出现于远端小管或集合管管腔。由于逆流倍增机制，肾皮质和髓质间存在尿酸盐梯度，在有足够尿酸盐浓缩的髓质，尿酸形成单盐-水化合物或尿酸盐结晶，形态是针形的，即引起以痛风石为特征的巨细胞反应。X线研究已证实肾脏内存在两种结晶：

　　1.针形的尿酸单盐-水化合物结晶，出现在肾髓质，能引起显微痛风石反应。

　　2.尿酸结晶，显微镜下为无定形物质，出现在小管管腔，能引起小管阻塞和急性肾功能减退。

　　已观察到小管细胞与尿酸盐或尿酸晶体发生作用，其部分作用是吸收小管腔内晶体。有些实验研究结果显示这些晶体实际上能通过上皮细胞进入肾间质。按照这些研究结果，尿酸盐或尿酸晶体能形成病灶核，导致显微痛风石形成。

　　同时使用尿酸酶抑制剂、草酸和尿酸负荷所做的动物实验，肯定了临床所观察到的肾脏尿酸过量排泄能导致肾内晶体沉积而引起肾损害。

　　高尿酸血症肾病预防

预防痛风肾病的措施是多方面的。重要的是首先明确并尽可能去除引起患者高尿酸血症的因素。当作为病因之一的饮食和生活习惯因素得到合理改变后，血清尿酸盐浓度可随后下降，但许多患者仍需药物控制高尿酸血症。

　　预防痛风肾病，几乎终身需要使用降低血清尿酸盐浓度药物。将血清尿酸盐浓度降低至6.0mg/dl(360μmmol/L)以下，可防止痛风发作，浓度降至5.0mg/dl(300μmmol/L)以下可使痛风石吸收。

　　另外，应注意预防治疗过程中的副作用，如促尿酸排泄药治疗的最大危险是尿中尿酸晶体的形成和尿酸在肾小管、肾盂和尿路的沉积，导致肾绞痛或肾功能减退，故应引起注意。要从小剂量开始逐步增加剂量，并应用碳酸氢钠碱化尿液保持较多尿量以减少前述危险。恶性肿瘤患者接受化疗或放疗前，应用别 嘌醇预防高尿酸血症，以防止尿酸肾病的发生。

　　高尿酸血症肾病鉴别诊断

一、鉴别

　　尿酸肾病应与以下疾病鉴别。

　　1.原发性肾小球病 以下几点有助于鉴别诊断：

　　(1)尿酸肾病血清尿酸上升较尿素氮和肌酐显著，血尿酸/血肌酐>2.5(以mg/dl为单位)。

　　(2)痛风肾病关节炎明显，发作频繁，原发性肾小球病即使有高尿酸血症，也很少发生关节炎，可能是其对尿酸反应小。

　　(3)尿酸肾病病史长，通常只有肾小管功能受损明显;而肾小球功能受损较轻，肾功能减退缓慢。

　　(4)痛风石仅在原发性痛风者出现。

　　(5)肾活检组织在偏光显微镜下可见到双折光尿酸结晶可确立尿酸肾病诊断。但由于尿酸盐沉积以肾组织深部为主，穿刺肾组织往往深度不够，不易取得病变组织。

　　2.慢性肾功能不全

本病即使有高尿酸血症，发生尿酸结晶沉积的可能性很小，因此时不复存在皮质-髓质梯度，髓质内钠浓度下降。

　　3.其他引起肾功能衰竭和高尿酸血症的疾病

以下病变如横纹肌裂解引起的急性肾功能衰竭、急性胰腺炎、严重失水致肾前性氮质血症、铅中毒、多囊肾、止痛剂肾病、梗阻性肾病引起双侧肾盂积水以及家族性肾病和髓质囊肿病等，均可致肾功能衰竭及尿酸明显升高，这些病变是以肾小管间质为主的肾损害，应注意和尿酸肾病鉴别。

　　方法是测定尿中尿酸/肌酐比值(以mg/dl为单位)，可以鉴别急性高尿酸血症和其他原因引起的急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭时成人比值为0.5左右，最高为0.9;但10岁以下儿童发生比值可>1。而急性高尿酸血症肾病比值>1。在评定结果时，要考虑年龄因素。尿酸结石占尿路结石5%～10%，是发现高尿酸血症和痛风的重要线索。对尿路结石病人，要警惕尿酸结石的可能性。B超和CT检查有助于结石的定位诊断。排出结石的成分分析可以确定是否为尿酸盐，但技术要求高应注意血和尿尿酸测定。总之，慢性尿酸肾病必须确立高尿酸血症和痛风的诊断，对于伴有关节炎、痛风石者诊断较易。白血病、淋巴瘤等病人放疗、化疗时要警惕急性高尿酸血症肾病。对于泌尿系结石者，要重视对结石的病因研究，注意结石的可能性。

　　高尿酸血症肾病检查

一、检查

　　1.尿液检查 有明显肾小管功能紊乱表现时，可见多尿、夜尿、低比重尿或尿渗透压降低。有少量蛋白尿，一般<1.5～2.0g/24h。呈小分子蛋白尿，尿β2-m排泄量增多，尿中嗜酸粒细胞增多，尿细菌培养阳性，可见血尿，尿尿酸显著上升， 20%病人24h尿尿酸排出量>19.48μmol/L，尿中有多形结晶即尿酸盐结石。痛风肾病尿液改变主要为轻度蛋白尿和少量红细胞尿。排出结石的成分分析，可以确定是否为尿酸盐，但技术要求高，应注意血和尿尿酸测定。

　　2.血液检查 血尿酸明显升高。文献报告60%患者血尿酸>1189μmol/L(20mg/dl)或血尿酸达1.37μmol/L，早期的肾功能变化是浓缩功能的减退，随后逐渐影响肾小球滤过功能血尿素氮，肌酐升高。但血清尿酸上升较尿素氮和肌酐显著，血尿酸/血肌酐>2.5(以mg/dl为单位)。

　　3.肾活检 急性尿酸肾病时，尿酸结晶在肾小管、集合管、肾盂和下尿路急骤沉积，以肾乳头部沉积最多，产生肾内、外梗阻。慢性尿酸性肾病时，尿酸盐结晶和尿酸结晶分别沉积在肾间质和肾小管内，髓质部沉积较多，肾乳头部沉积比皮质高出8倍以上。光镜下可见两种尿酸盐结晶：

　　(1)尿酸结晶为无定形物质，出现在间质和小管管腔。

　　(2)针形的尿酸单盐-水化合物结晶，出现在肾髓质。

　　以尿酸盐或尿酸晶体为病灶核形成的显微痛风石，其周围有淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。随着病程延续，可见小管萎缩变性、小管基膜破坏，伴随间质瘢痕，小球基底膜增厚和纤维化，中动脉和小动脉硬化，肾脏缩小，瘢痕化。痛风石可溃破皮肤排出白色尿酸盐结晶，镜下为双折光尿酸钠针。肾活检组织在偏光显微镜下见到双折光尿酸结晶即可确立尿酸肾病诊断。

　　4.肾脏影像学检查 如尿路梗阻造成肾盂积水和输尿管扩张，反流性肾病或梗阻性肾病伴发感染时，肾图、CT扫描、核素肾扫描可出现双侧肾脏大小不等，肾脏外形不规则，肾盏扩张或变钝。

　　X线显示骨皮质下囊性变而不伴骨浸润，可见单侧跗骨关节病变。

　　5.B型超声显示双侧肾脏病变不相等，并有助于结石的定位诊断。