小儿获得性免疫缺陷综合征

　　小儿获得性免疫缺陷综合征症状

　　小儿感染HIV后，约经过5年左右的潜伏期才出现症状，绝大多数宫内HIV感染的婴儿在出生时无临床症状、体格检查正常。15%～25%围生期HIV感染的婴儿在生后数月发病，以后每年约以10%的比例增加。发病后在1～5年内死亡，少数病儿可存活9年或更长。故小儿艾滋病的临床经过较成人艾滋病更为凶险。在确诊艾滋病之前，患儿常出现一些非特异性的临床表现，包括轻度生长迟缓，肝脾肿大，全身淋巴结肿大，间歇发热，非特异性间歇性腹泻和慢性皮肤感染等，易与儿科其他疾病混淆而延误诊断。故应提高警惕，详细询问病史，在疾病的鉴别诊断中考虑HIV感染的可能。

　 　1.临床分期

1994年美国疾病控制中心根据临床表现将HIV感染分为以下4期：无临床表现(N)、轻度临床表现(A)、中度临床表现(B)和严重临床表现(C)。

　　(1)无临床表现期(N)：

无任何感染的症状和体征，或仅有轻微临床表现中的一个情况。

　　(2)轻微临床表现期(A)：

具有下列两个或更多的表现，但无中度和严重临床表现期的临床征象：

　　①淋巴结肿大(>0.5cm，发生于2个部位以上，双侧对称分布)。

　　②肝脏肿大。

　　③脾脏肿大。

　　④皮炎。

　　⑤腮腺炎。

　　⑥反复或持续性上呼吸道感染、鼻窦炎或中耳炎。

　　(3)中度临床表现期(B)：

除A期的表现外，尚有以下表现：

　　①贫血(Hb<80g/L)，中性粒细胞减少(<1×109/L)，或血小板减少(<100×109/L)，持续≥30天。

　　②细菌性脑膜炎、肺炎或败血症。

　　③6个月内婴儿持续2个月以上的口腔念珠菌病。

　　④心肌病。

　　⑤生后1个月内发生巨细胞病毒感染(CMV)。

　　⑥反复和慢性腹泻。

　　⑦肝炎。

　　⑧反复发生单纯疱疹病毒性口腔炎(1年内≥2次)。

　　⑨生后1个月发生单纯疱疹病毒性毛细支气管炎、肺炎或食管炎。

　　⑩带状疱疹至少发作2次或出现不同的皮损部位。

　　⑪平滑肌肉瘤伴有EB病毒感染。

　　⑫淋巴样间质性肺炎或肺淋巴样增生综合征。

　　⑬肾脏病变。

　　⑭奴卡菌病(nocardiosis)。

　　⑮持续发热1个月以上。

　　⑯出生1个月内发生弓形虫感染。

　　⑰播散性水痘(有并发症的水痘)。

　　(4)严重临床表现期(C)：

包括以下情况：

　　①严重反复和多发性细菌感染，包括脓毒血症、肺炎、脑膜炎、骨关节感染和深部脓肿。

　　②念珠菌感染累及食管、气管、支气管和肺。

　　③深部真菌感染，呈播散性(肺、肺门和颈淋巴结以外的区域)。

　　④肺外隐球菌病。

　　⑤隐孢子菌感染伴持续腹泻1个月以上。

　　⑥出生后1个月的巨细胞病毒感染，累及肝、脾和淋巴结以外的部位。

　　⑦脑病：以下表现之一，病程至少持续2个月以上，而不能以其他原因解释者：

　　A.发育滞后或倒退，智能倒退。

　　B.脑发育受损，头围测定证实为后天性小头畸形或CT/MRI检查发现有脑萎缩。

　　C.后天性系统性运动功能障碍，表现为下列2个或2个以上征象：麻痹，病理性反射征，共济失调步态不稳。

　　⑧单纯疱疹病毒性黏膜溃疡持续1个月以上，或出生1个月以后的小儿患单纯疱疹病毒性支气管炎。

　　⑨组织胞浆菌病累及肺、肺门和颈淋巴结以外的区域。

　　⑩Kaposi肉瘤。

　　⑪原发性脑内淋巴瘤。

　　⑫Burkitt淋巴瘤，B细胞性或免疫学表型不明的大细胞性淋巴瘤。

　　⑬播散性或肺外性结核病。

　　⑭卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)。

　　⑮进行性多发性白质性脑病。

　　⑯沙门菌属(非伤寒)脓毒血症，反复发作。

　　⑰出生1个月以后发生脑弓形虫感染。

　　⑱消耗综合征：

　　A.体重连续减轻10%以上。

　　B.大于1岁者的体重-年龄曲线下降25个百分位。

　　C.出生1个月后的体重-身高曲线下降5个百分位。

　　D.并伴有慢性腹泻(每天至少2次稀便持续1个月以上)或发热1个月以上(持续或间歇性)。

　　2.小儿HIV感染分类(表1)

一旦定类，即使病情好转，也不能降至较轻一类。

　　3.小儿AIDS的主要临床征象

　　(1)持续性全身淋巴结肿大：

常为首发的临床表现。全身淋巴结肿大可持续3个月以上而查不出任何原因，但此时免疫功能已发生紊乱。

　　(2)迁延反复的病原微生物感染：

常出现反复腹泻、皮疹、肝脾肿大、口腔鹅口疮、皮肤黏膜念珠菌病等。随疾病进展可发生严重败血症、细菌性肺炎、脑膜炎、泌尿系感染、蜂窝组织炎、慢性中耳炎、慢性鼻窦炎、卡氏肺囊虫病，各脏器阿米巴病、结核菌感染、EB病毒感染、利斯特菌感染等。反复细菌、病毒、真菌和其他病原微生物感染为小儿AIDS的主要临床表现之一。最主要的病理所见为慢性肺炎，多为淋巴细胞性间质性肺炎，X线胸部摄片可见网状和结节状浸润影。

　　①免疫功能缺陷易发生机会感染：已明确有HIV感染的患儿如果出现下列机会感染，应做出AIDS病的推测诊断：

　　A.念珠菌性食道炎。

　　B.巨细胞病毒性视网膜炎。

　　C.卡氏肺囊虫性肺炎。

　　D.脑弓形虫病(1月龄以后)。

　　E.弥漫性慢性非典型性分枝杆菌感染。

　　②具有下列组织学诊断依据的机会感染，则可确诊AIDS：

　　A.弥漫性。

　　B.弥漫性组织浆菌病。

　　C.肺外隐球菌病。

　　D.肺外结核病。

　　E.复发性沙门菌属败血症。

　　F.弥漫性/持续性单纯疱疹。

　4.HIV感染母亲所生婴儿HIV感染的诊断原则

　　1）≥18个月婴儿的确定诊断

具备ELISA检测抗体2次阳性和证实试验(免疫印迹或免荧光检测)1次阳性;或在不同样本任何2项病毒检测试验(HIV分离、HIV基因和p24抗原测定)阳性;或存在一项儿科AIDS定义疾病(见临床分型)。≥18个月婴儿的推测诊断：具备一项病毒检测试验(同上)阳性(除外脐血)。

　　2）<18个月婴儿的确定诊断

具备在不同样本任何两项病毒检测试验(同上)阳性;或存在一项儿科AIDS定义疾病。

　　3）除外先天性免疫缺陷病

　　一、发病原因

　　艾滋病的病原体为HIV，HIV属人类反转录病毒中慢病毒亚科，是一种典型的C型RNA病毒，内含一条单链核糖核酸(ssRNA)。

　　二、发病机制

　　HIV致病的中心环节，是选择性地使CD4 T淋巴细胞大量消耗，导致免疫功能缺陷。当HIV侵入人体后，首先识别CD4 T淋巴细胞和巨噬细胞，由病毒外膜的包膜蛋白gp120与细胞表面的CD4受体及辅助受体结合，使gp120构象改变，暴露出与细胞趋化因子受体结合的位点，并与之作用，从而介导HIV对CD4 细胞的吸附。引起病毒脱衣壳，病毒核心部分进入细胞，在反转录酶的作用下，病毒的RNA转录为双链DNA，双链DNA在整合酶作用下与宿主细胞染色体DNA整合并形成前病毒DNA，随染色体复制而复制。在人类，从黏膜感染到出现最初的病毒血症需要4～11天。经过短暂的高滴度病毒血症期后，病毒播散到全身淋巴组织。由于机体的免疫应答，病毒复制被抑制，血中病毒含量迅速下降。此后，HIV感染分为两种不同的发展趋势，一种为快速进展，感染者迅速发病及死亡;另一种为缓慢进展，感染者进入慢性持续感染阶段。影响HIV感染向何种趋势发展的因素尚不清楚，可能与病毒的毒力、含量、宿主细胞辅助受体及免疫应答能力的差异有关。

　　CD4 T淋巴细胞消耗的机制：HIV可感染CD4 T淋巴细胞以及表达CD4分子的单核/巨噬细胞和树突状细胞。病毒在易感细胞内复制、表达、整合并形成融合细胞，提示HIV可干扰或抑制细胞的正常功能，甚至对细胞造成直接损伤。但是，针对HIV的特异性免疫应答，则是导致HIV感染细胞损伤的直接原因。被感染的CD4 T细胞由于表面表达HIV抗原，可被机体的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)所识别和攻击，CTL清除病毒的同时破坏了大量受感染的CD4 T淋巴细胞。但HIV具有高度变异性，虽然大量病毒被清除，变异的病毒株仍可存活下来，又侵入新生的CD4 T淋巴细胞，并在其中复制表达;再为CTL识别、攻击和清除，CD4 T淋巴细胞又大量被破坏。如此周而复始，最后CD4 T淋巴细胞被消耗殆尽，形成继发性免疫缺陷，各种机会性病原体乘虚而入，在体内繁殖并引起疾病。

　小儿获得性免疫缺陷综合征预防

　　HIV感染与艾滋病的临床表现复杂，迄今尚无特效疗法，疫苗仍处在研制阶段，故临床治疗甚为困难。目前治疗包括抗病毒治疗、提高免疫功能治疗、抗感染治疗和抗肿瘤治疗等。

　　1.抗病毒治疗

　　(1)齐多夫定(Zidovudine，AZT)：

为核苷反转录酶抑制剂，未成熟儿1.5mg/kg，每12小时1次，疗程2周;以后2mg/kg，每6小时1次。新生儿2mg/kg口服，1.5mg/kg静脉注射，每6小时1次。儿童90～180mg/m2口服，每6～8小时1次(与其他抗病毒药物合用时可为180mg/m2，每12小时1次);或120mg/m2间隔性静脉注射，每6小时1次;或每小时20mg/m2持续静脉滴注。青春期患儿的剂量为200mg，3次/d，或300mg，2次/d。

　　齐多夫定(AZT)常见的不良反应为血液学毒性，包括粒细胞减少症、贫血，常有头痛。不常见的副作用为肌病、肌炎和肝毒性。肾功能减退者，应减少剂量;严重而持久的粒细胞减少症和贫血时，应暂时停药，待骨髓功能恢复再重新开始给药。也可减少齐多夫定(AZT)剂量和合并使用红细胞生成素。

　　(2)奈韦拉平(Nevirapine)：

为非核苷酸转录酶抑制剂。新生儿5mg/kg，1次/d，14天后改为120mg/m2，每12小时1次，使用14天后以200mg/m2，12小时1次维持。儿童120～200mg/m2，12小时1次(开始剂量为120mg/m2，逐渐增加到足量)。青春期200mg，每12小时1次(开始剂量为100mg，12小时1次，共14天，以后逐渐增加到足量)。

　　奈韦拉平(NVP)的主要不良反应是皮疹，可发展为危及生命的大疱性渗出性红斑，应即刻停药。其他不良反应有嗜睡、头痛、腹泻和恶心。偶尔发生肝炎和肝功能损害。奈韦拉平(NVP)诱导肝脏细胞色素P450 3A(CYP3A)，能与多种药物发生相互反应，应予以重视。这些药物包括利福平和利福布汀，口服避孕药、安眠药、口服抗凝剂、地高辛、苯妥英钠和茶碱。

　　(3)利托那韦(Ritonavir)为蛋白酶抑制剂：

儿童剂量开始为250mg/m2，每12小时1次，逐渐增加到350～400mg/m2，每12小时1次。青春期开始为300mg，2次/d，逐渐增加到600mg，2次/d。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、厌食和腹痛。偶有口周感觉异常和肝酶增高，以及甘油三酯和胆固醇增高、高血糖、酮症酸中毒等。该药的代谢主要受肝脏细胞色素p450 A3(CYP3A)的影响，不能与抗组胺类，阿普唑仑、咪达唑仑和三唑仑等安眠药，钙离子通道阻断药硝苯地平，麦角碱衍生物、苯丙胺、西沙必利、华法林、利福平类和某些抗精神病药物合用。为减少胃肠道反应，开始剂量宜小，在5天内逐渐增加到足量。

　　（4）抗病毒治疗的指征：

　　①有HIV感染的临床症状，包括临床表现期A、B或C。

　　②CD4 T淋巴细胞绝对数或百分率下降，达到中度或严重免疫抑制。

　　③年龄在1岁以内的患儿，无论其临床免疫学和病毒负荷状况。

　　④年龄大于1岁患儿无临床症状者，应严密观察未开始治疗的病例其临床、免疫学和病毒负荷状况，一旦发现以下情况即开始治疗：HIV RVA复制物数量极高或进行性增高;CD4 T淋巴细胞绝对数或百分率很快下降，达到中度免疫抑制，出现临床症状。

　　2.免疫学治疗

　　(1)阿地白介素(IL-2)：

300万～1800万U/d、静脉或皮下注射，5天为一疗程;休息至少8周后开始下一疗程。应监测血浆病毒负荷，控制在50复制物/µl以下。

　　(2)IL-12：

IL-12是另一个有治疗价值的细胞因子，体外实验表明IL-12能增强免疫细胞杀伤被HIV感染细胞的能力。

　　3.支持治疗

静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)可减少AIDS患儿合并细菌感染的发生率和缩短住院时间。静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)对预防弓形体感染无效，也不能延长患儿的生命。每月定期使用静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)的指征为低丙种球蛋白血症，抗体反应低下和适当的抗微生物不能控制的反复感染。

　　4.抗感染治疗

AIDS患儿由于免疫功能低下，极易病原微生物感染及机会感染。应根据临床病原的种类，积极进行抗感染治疗及必要的预防治疗。如针对肺炎、败血症和脑膜炎等细菌感染疾病，选用敏感抗生素治疗;针对结核病进行抗结核治疗，治疗时间应适当延长，不得少于12个月。有结核接触史或PPD皮肤试验强阳性的HIV感染儿童，应用异烟肼预防性治疗9～12个月。卡氏肺囊虫肺炎是AIDS常见的机会感染，如果CD4 T细胞计数1～5岁<500/µl或6～12岁<200/µl，并有临床表现者，应及时预防，常用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMZ) 150mg/(m2·d)，分2次口服，连服3天停药4天。如临床有病毒、真菌及弓形虫等感染的表现，应选用相应的药物治疗。

　　对AIDS的治疗，目前主张联合用药。包括抗病毒治疗 免疫学治疗联合用药以及不同类型抗病毒药物间联合用药。如齐多夫定(AZT) 奈韦拉平(NVP) 阿地白介素(IL-2)联合用药治疗。

　小儿获得性免疫缺陷综合征鉴别

　　与先天性免疫缺陷相鉴别，流行病学史和实验室检查等可助诊断。

　　小儿获得性免疫缺陷综合征检查

　　1.病因学检查

　　(1)特异性抗体检测：

可用于HIV感染的流行病学调查和现症患者的诊断。但由于早期感染血清抗体出现较迟，一般在感染后22～27天才能检出，因此抗体阴性不能排除HIV早期感染，应在2～4周后复查。应注意，18个月以下婴儿可存在来自母体的被动抗体。

　　①筛选试验：

采用ELISA或免疫荧光试验检查血清HIV抗体，阳性者应做验证试验，以排除假阳性反应。

　　②验证试验：

用免疫印迹试验检查血清抗gp120、抗gp41和抗gp24。阳性可以确立HIV感染的诊断。

　　(2)抗原检查：

检查血清中p24抗原，其出现早于血清抗体，因此可用于早期诊断。

　　(3)HIV核酸检查：

用PCR技术检测血清中HIV RNA，其阳性结果常较p24抗原检测早3～5天，较抗体检测早1～3周，并可定量检测。所以是早期诊断、判断预后和抗病毒药物疗效的理想指标。该方法很敏感，应注意避免标本间交叉污染所造成的假阳性。 用原位杂交技术可以检查组织或细胞内的HIV核酸。但并非常规诊断方法。

　　2.免疫学检查

可了解病人的免疫功能状态，对疾病的分期、预后及治疗甚为重要。

　　(1)血细胞检查：

包括白细胞、血小板及红细胞计数减少等。

　　(2)淋巴细胞检查：

T淋巴细胞亚群计数：正常CD4 T细胞/CD8 T细胞比值为1.5～2.0，AIDS时低于1.0。此外，CD4 T细胞绝对计数有助于疾病的分期和判断疗效。

　　(3)皮肤迟发性变态反应试验：

HIV感染者低下或阴性。

　　(4)免疫球蛋白

补体、免疫复合物及自身抗体等。

　　3.免疫状况分类

各年龄小儿CD4 T淋巴细胞正常值存在差异，在判别T淋巴细胞受抑制时应注意年龄特点。美国疾病控制中心(CDC)以周围血中CD4 T淋巴细胞绝对值或CD4 T淋巴细胞占淋巴细胞总数的百分率示来表示病人的免疫状况，做以下分类(表2)。

　　常规做X线胸片、B超、CT、心电图等检查。