老年人巨幼细胞性贫血

　　一、症状

　　1.贫血

　　起病大多缓慢，特别是维生素B12缺乏者，常需数月，由于体内叶酸贮存少，在某些接触氧化亚氮者，ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠妇女也有发生，临床表现为中度～重度贫血，除一般贫血症状，如乏力，头晕，活动后气短，心悸外严重贫血者可有轻度黄疸，可同时有白细胞和血小板减少，患者偶有感染及出血倾向。

　　2.胃肠道症状

　　表现为反复发作的舌炎，舌面光滑，乳突及味觉消失，食欲不振，腹胀，腹泻及便秘偶见。

　　3.神经系统症状

　　发生于维生素B12缺乏，特别是恶性贫血的患者，主要是脊柱后，侧索和周围神经受损所致，表现为乏力，手足对称性麻木感觉障碍，下肢步态不稳，行走困难，小儿及老年人常表现脑神经受损的精神异常，抑郁，嗜睡或精神错乱，叶酸缺乏时多表现为精神症状，其机制尚不清楚，部分巨幼细胞性贫血患者的神经系统症状可出现在贫血之前。

　　上述3组症状在巨幼细胞贫血患者可同时存在，也可单独发生，同时存在时其严重程度也不一致。

　　二、诊断

　　根据病史及临床表现，血象呈大细胞性改变(MCV>100fl)，中性粒细胞分叶过多(5叶者占5%以上，或有6叶者)应考虑有巨幼细胞贫血的可能，骨髓细胞出现典型的巨幼性改变就可肯定诊断。

　　为进一步明确的是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，尚需进一步作下列各项检查：

　　1.如怀疑叶酸缺乏，应测定血清及红细胞叶酸水平，血清叶酸水平<6.81nmol/L，红细胞叶酸<227nmol/L，就可肯定诊断。否则，可再进行血清高半胱氨酸水平测定。

　　2.如怀疑是维生素B12缺乏，应测定血清维生素B12水平，如<74pmol/L，表示缺乏。进一步测定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸以证实。为明确维生素B12缺乏的原因，有条件时可测定内因子阻断抗体，并进行维生素B12吸收试验。

　　3.在无条件进行上述各项实验时，可用试验性治疗达到诊断的目的。方法是给患者服用生理剂量的叶酸(0.2mg/d)或肌内注射维生素B12(1µg/d)10天。如果叶酸或维生素B12缺乏，用药后患者的临床症状、血象和骨髓象会有改善和恢复。生理计量的叶酸(或维生素B12)只对叶酸(或维生素B12)缺乏的患者有效，对维生素B12缺乏者无效。用这种方法可以进行二者的鉴别诊断。

　　一、发病原因

　　巨幼细胞性贫血的病因主要是由于叶酸和(或)维生素B12缺乏。

　　1.叶酸缺乏的原因

　　(1)摄入量不足：

如食物中缺少新鲜蔬菜，过度烹煮或腌制食物可使叶酸丢失。乙醇可干扰叶酸的代谢，酗酒者常会有叶酸缺乏。小肠(尤其是空肠段)炎症、肿瘤手术切除后，热带口炎性腹泻均可导致叶酸的吸收不足。

　　(2)需要量增加：

妊娠、哺乳、慢性反复溶血、慢性炎症、感染、甲状腺功能亢进症及白血病、恶性肿瘤等，叶酸的需要量都会增加，如补充不足就会发生叶酸缺乏。

　　(3)药物：

甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、苯妥英钠、苯巴比妥及柳氮磺吡啶等均可影响叶酸的吸收。

　　2.维生素B12缺乏的原因

维生素B12的缺乏多与胃肠道疾病或功能紊乱有关。①摄入减少：绝对素食者和老年人、萎缩性胃炎容易有维生素B12摄入减少。由于维生素B12每天的需要量极少且可由肠肝循环再吸收，维生素B12缺乏的发生常需若干年后才出现。故由于膳食中摄入不足而致贫血者较叶酸为少。②内因子缺乏：主要见于恶性贫血患者和全胃切除术后。恶性贫血患者有特发性胃黏膜萎缩和内因子抗体存在，对食物中的维生素B12及胆汁中维生素B12的重吸收均有障碍，故易导致维生素B12缺乏。③回肠疾病或细菌、寄生虫感染、外科手术后的盲襻综合征等均可影响维生素B12的吸收。④其他：如先天性转钴蛋白Ⅱ缺乏、长期接触氧化亚氮(N2O)均可影响维生素B12的血浆转运和细胞内的转变、利用。

　　二、发病机制

　　叶酸和维生素B12都有DNA合成过程中的重要辅酶，如果缺乏，会导致DNA合成障碍。在脱氧尿嘧啶核苷(Dump)转变成脱氧胸腺嘧啶核苷(Dtmp)时，需要亚甲基四氢叶酸提供1个亚甲基和2个氢原子。如果叶酸缺乏，会影响上述生化反应的进行，影响DNA的合成。

　　维生素B12在使高半胱氨酸转变成甲硫氨酸的过程中，促使甲基四氢叶酸去甲基，转变成四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸，还可促使甲基四氢叶酸进入细胞内。四氢叶酸是叶酸参与体内各种生化活动的主要形式。亚甲基四氢叶酸是DNA合成过程中的重要辅酶。故维生素B12缺乏直接影响叶酸进入细胞和各种生化反应。

　　维生素B12的第2个作用是：腺苷钴胺能使甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A。如果维生素B12缺乏，大量的丙二酰辅酶A堆积，影响神经髓鞘形成，出现神经系统症状。当叶酸或维生素B12缺乏时，细胞核中的DNA合成速度减慢，胞质内的RNA仍继续成熟，RNA与DNA的比例失调，造成细胞核浆发育不平衡，细胞体积大而核发育较幼稚。这种巨幼变也可发生在粒细胞和巨核细胞。巨幼变的细胞大部分在骨髓内未成熟就被破坏，称为无效造血。

　　1.叶酸的代谢

叶酸亦称蝶酰谷氨酸，是由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。属水溶性B族维生素，其性质极不稳定，容易被光及热分解破坏。人体必须从食物中获得所需的叶酸。食物中的叶酸为多谷氨酸盐与蝶酰结合的化合物，溶解度较低，需先经小肠分泌的谷氨酰胺羧基肽酶分解为单谷氨酸盐后，才能在空肠近端被吸收。人工合成的叶酸约80%可被吸收。叶酸在空肠吸收的过程中转变为N5-甲基四氢叶酸，通过维生素B12的作用，去甲基后成为四氢叶酸进入细胞内。单谷氨酸的四氢叶酸通过ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸盐，在肝细胞内贮存。人体内叶酸的贮存量为5～10mg，每天叶酸的需要量为200µg。故当食物中叶酸缺乏时，短时间极易导致叶酸缺乏。叶酸及其代谢产物主要是从尿中排泄，胆汁及粪便中可有少量叶酸排出。胆汁中的叶酸浓度为血液中的2～10倍。排出后大部分可由空肠再吸收。

　　2.维生素B12的代谢

维生素B12又名氰钴胺，亦属水溶性B族维生素，维生素B12在血液中的主要形式是甲基钴胺，在肝脏及其他组织内主要以腺苷钴胺的形式存在。人体维生素B12的来源亦靠食物。动物的肝、肾、心、肌肉组织及蛋类、乳制品中维生素B12含量丰富。食物中维生素B12在胃内先与R-蛋白结合，到十二指肠后，在胰蛋白酶的参与下，与胃壁细胞分泌的内因子结合成维生素B12-内因子复合体，在回肠末端进入肠上皮细胞。由转钴蛋白Ⅱ转送到各组织，大部分贮存在肝细胞内。成年人体内有4～5mg的维生素B12，每天的需要量仅为2～5µg。每天由尿中排除的维生素B12约为30ng。大量摄入维生素B12时，由尿中排出的量增多。在泪液、唾液及乳汁中会有少量维生素B12排出。少量维生素B12由胆汁排出，其中2/3由内因子自肠中再吸收。故除非是绝对的素食者或维生素B12吸收有障碍者，一般不容易发生维生素B12缺乏症。

老年人巨幼细胞性贫血预防

　　叶酸广泛存在于蔬菜、瓜果、肝、肾和奶制品中。成人每天饮食中的叶酸含量为50～数百毫克，叶酸对热和光敏感，在烹调时易受破坏。食物中的叶酸呈多谷氨酸盐，在胃肠道经解聚酶作用变为单氨酸盐，主要在空肠近端吸收。维生素B12存在于动物性食物中。人类每天食物中维生素B12含量平均为5～30µg，而人体吸收量仅为1～5µg。食物中的维生素B12必须在胃内和内因子结合，形成维生素B12-内因子复合物后，方可在回肠远端被吸收。应教育病人进食富含叶酸及维生素B12的食物，纠正偏食及不正确的烹调习惯。1996年2月美国食品管理局宣布，美国境内出售的大部分谷类主食都必须添加叶酸，以防止新生儿脊柱裂等先天性疾病。若孕妇摄入叶酸不足，婴儿出生时易患这种疾病。

老年人巨幼细胞性贫血鉴别

　　应和引起全细胞减少，大细胞性贫血、骨髓有巨幼样改变的疾病相鉴别。

老年人巨幼细胞性贫血检查

　　1.血象

为大细胞正色素性贫血(MCV>100fl)，血象往往呈现全血细胞减少。中性粒细胞及血小板均可减少，但比贫血的程度为轻。血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞和中性和中性粒细胞分叶过多，可有5叶或6叶以上的分叶。偶可见到巨大血小板。网织红细胞计数正常或轻度增高。

　　2.骨髓象

骨髓增生活跃，红细胞增生明显增多，各系细胞均呈巨幼变型，以红系细胞最为显著。红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核成熟(核浆发育不平衡)，核染色质呈分散的颗粒浓缩。类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显。

　　3.生化检查

　　(1)血清叶酸和维生素B12水平测定：

两者均可用放射免疫法测定。血清叶酸的正常范围为2.5～20ng/ml，血清维生素B12的正常范围为200～900pg/ml，由于部分成年人中可有血清维生素B12低于200pg/ml，又因为这两类维生素的作用均在细胞内，而不是在血浆中，巨幼细胞贫血患者中亦有血清维生素B12或叶酸在正常范围的。故此项测定仅可作为初筛试验。单纯的血清叶酸或维生素B12测定不能确定叶酸或维生素B12缺乏的诊断。

　　(2)红细胞叶酸测定：

可用微生物法或放射免疫法测定。正常范围是140～250ng/ml。红细胞叶酸不受短期内叶酸摄入的影响，能较准确地反映体内叶酸的贮备量。<100ng/ml时表示叶酸缺乏。

　　(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：

用以诊断及鉴别叶酸或维生素B12缺乏。血清高半胱氨酸(正常值为5～16µmol/L)水平在叶酸缺乏或维生素B12缺乏是均升高，可达50～70µmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值为70～270nmol/L)仅见于维生素B12缺乏时，可达3500nmol/L。

　　尿亚胺酰谷氨酸(FlGlu)排泄试验，有助于鉴别诊断。