新生血管性青光眼

新生血管性青光眼症状诊断

　　一、症状：

　　 新生血管性青光眼的共同表现有眼痛，畏光，视力常为眼前指数～手动，眼压可达60mmHg以上，中到重度充血，常伴角膜水肿，虹膜新生血管，瞳孔缘色素外翻，房角内有不同程度的周边前粘连。Shield将自虹膜新生血管形成至发生新生血管性青光眼的临床病理过程分为3期，即青光眼前期、开角型青光眼期和闭角型青光眼期。

　　1.青光眼前期(虹膜红变期)：最初可见细小的新生血管芽呈典型的微小毛细血管扩张，多位于瞳孔缘或虹膜角膜角，如用房角镜检查时稍施压力即可使其消失，瞳孔扩大也可遮蔽瞳孔周围的细小新生血管，因此要在扩瞳前作细致的裂隙灯检查。随着病程进展，新生血管可以从瞳孔周围延伸开呈不规则蜿蜒而行，临床上特征性地出现在虹膜的表面，呈细小弯曲不规则的红线走向虹膜根部。新生血管延及房角时，穿过睫状带和巩膜突呈树枝状布于小梁网上。正常状况下房角内的血管是在巩膜突后面，如小梁网上见到血管则一定为异常。有时可见新生血管由虹膜大动脉环处发生长到小梁网上。房角内的新生血管，常常像从一树干上分出的树枝那样，细小的毛细血管分布在数个钟点范围的小梁网上，需高倍放大和在明亮光照下仔细检查这些房角内的早期征象。虹膜荧光血管造影有荧光素渗漏，在新生血管发生之前即可见到瞳孔缘血管及放射状血管扩张和荧光素异常漏出。糖尿病性视网膜病变和视网膜中央静脉阻塞发生的虹膜红变在临床上表现相同，但经聚硅酮(silicone)注射后可见前者的新生血管，分布紧密而平整。视网膜中央静脉阻塞后引起的第1期改变常是短暂的，而糖尿病引起者多持续数年可无变化。

　　2.开角型青光眼期：随着病程进展这些新生血管可以完全遮掉原来虹膜的表面结构，而呈相对光滑的外观。由于新生血管管壁菲薄，能见到血柱，故表现为典型的虹膜红变，颜色鲜红，前房水常有炎性反应。虹膜角膜角仍然开放，房角新生血管伴有的纤维组织以及纤维血管膜难以在房角镜下看见，但可阻塞小梁网引起眼压增高。临床表现可类似青光眼的急性发作，突然感到患眼不适、眼疼、充血，眼压常常达40～50mmHg，角膜水肿，有时还可以发生前房积血。

　　3.闭角型青光眼期：最终纤维血管膜收缩，拉紧血管呈桥状架于房角内，随后虹膜也被扯向小梁网，形成周边前粘连，房角粘闭。虹膜前表面的纤维血管膜收缩，将虹膜后面的色素层拉向瞳孔缘，造成瞳孔领的色素外翻，见到此征通常在同一子午线上伴有房角粘闭。瞳孔括约肌也被拉到前面来，形成瞳孔固定扩大。晚期病例的新生血管可通过粘连处长到白内障性晶状体的表面，在囊外摘除和人工晶状体眼可以整个累及晶状体囊膜。新生血管性青光眼的后期，完全粘闭的房角像拉链样呈现非常光滑的虹膜角膜粘连线，此时新生血管数量可以减少。

　　虹膜新生血管化的进展变化很大，可在数天内完全粘闭房角，也可数年之内保持稳定而不累及房角，这种相对静止状况可以突然活跃而进展，也可在任何时期完全消退。一般临床上见到视网膜中央静脉阻塞引起的虹膜新生血管较糖尿病的要粗大且不规则。某些眼压缓慢升高的患眼，如角膜内皮健康，即使眼压高达60mmHg以上也可无角膜水肿。视力状况大多数很差，有的可以尚好，依原发病对视功能的损害程度而不同。

　　根据原发病及临床体征，诊断不难。但需要鉴别。

新生血管性青光眼疾病病因

　　一、发病原因：

　　1.导致新生血管性青光眼的病因有多达40余种不同疾病，差不多都是广泛累及眼后节缺氧或局部性的眼前节缺氧，主要有视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变及其他疾病，各约占1/3。

　　2.视网膜中央静脉阻塞根据有否视网膜缺血分缺血型(占25%)和非缺血型(占75%)2种，自然病程中无一例非缺血型发展为新生血管性青光眼，而缺血型中则有18%～60%发生，多在静脉阻塞后2～3个月时发生，80%病例在6个月内发生。主要通过眼底荧光血管造影来显示有否视网膜毛细血管非灌注区来判断缺血与否，注意非缺血型也能转变为缺血型。糖尿病就是一危险因素，糖尿病也是视网膜中央静脉阻塞发生的一个危险致病因子。原发性开角型青光眼与视网膜中央静脉阻塞有关，认为是机械性压力作用所致，因此将视网膜中央静脉阻塞视作原发性开角型青光眼的危险因素。此外，80%发生了静脉阻塞的患眼眼压较对侧眼的要低，认为这是代谢性酸中毒抑制了房水形成所致。

　　3.增殖性糖尿病性视网膜病变中约22%发生新生血管性青光眼，糖尿病中1型占15%且多伴增殖性视网膜病变，2型占80%且多伴黄斑病变。成人双眼新生血管性青光眼或虹膜新生血管化几乎均为糖尿病视网膜病变所致，但发生视网膜病变与出现虹膜新生血管或青光眼的时间间隔不清楚。白内障手术、玻璃体视网膜手术后更易发生新生血管性青光眼，主要是与原先的糖尿病视网膜病变及视网膜缺氧有关。

　　4.其他较多见的伴发新生血管性青光眼的眼部疾病有：视网膜中央动脉阻塞(1%～17%)，眼内肿瘤如恶性黑色素瘤(0.5%～15%)，视网膜母细胞瘤的虹膜新生血管化可达30%～72%，玻璃体视网膜手术后的虹膜新生血管化也达23%～32%。此外还见于诸如眼内血管性疾病的Coats病、静脉周围炎、镰状血细胞病;其他眼病有慢性葡萄膜炎、早产儿视网膜病变、虹膜异色症、剥脱综合征、巩膜炎、眼内炎、交感性眼炎、视神经纤维瘤病、原发性虹膜萎缩、网状组织细胞肉瘤、转移性癌、眼外伤、Sturge-Weber综合征合并脉络膜血管瘤，甚至白内障摘除等手术之后。眼外血管性疾病如颈动脉阻塞病、颈动脉海绵窦瘘、无脉症、巨细胞性动脉炎等也可是新生血管性青光眼的病因。

　　二、发病机制：

　　1.正常状况和疾病状况下都会发生新生血管，前者的血管形成是被机体权衡和控制的，而后者则是无规律的。早在20世纪50年代就有人阐述了视网膜缺血、毛细血管和静脉阻塞等导致视网膜缺氧，如果缺氧的细胞不死亡，它们将产生血管形成因子(vaso-formative factor)或血管刺激因子(vasostimulating factor)，且这种因子可以弥散到眼前部刺激虹膜形成新生血管，是缺氧代谢导致了新生血管化。大量的临床或动物实验研究均支持此学说，目前已认识到的与血管形成有关的因子众多，主要是多肽因子如肝素结合性生长因子(Heparin-binding growth factors)——主要有酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管形成蛋白(angiogenin)、血小板衍生性内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子α和β(trans-forming growth factors，TGF-α和TGF-β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。其他具有血管形成活性的非多肽物质有：各种生物胺包括组胺(blogenic amines)，乙酰胆碱和5-羟色胺(血清素，serotonin);某些脂类如前列腺素E系列;激活的巨噬细胞产生的白介素-1(interleukin-1)，肥大细胞产生的多种细胞外间质降解酶以及视网膜色素上皮细胞产生的分裂素(mitogen)等。血管形成的控制也很关键，这方面的相关抑制因子有：蛋白酶抑制因子包括胶原酶抑制因子、金属蛋白酶抑制因子(metalloproteinases inhibitor)、血纤维蛋白溶酶原激酶抑制因子(plasminogen activator inhibitor)、尿激酶抑制因子(由RPE产生)、肝素和肝素片段与皮质类固醇结合共同产生抗血管形成因子作用等。抑制内皮细胞的有干扰素α(INF-α，interferon-α)可抑制内皮细胞迁移和延伸，血小板因子4(PF4)可抑制内皮细胞增生和迁移等;中和生长因子的有FGF的单克隆抗体，另外有抗内皮细胞的血管形成抑制剂如烟曲霉素(fumagillin)及其合成类似物AGM-1470，可阻止管腔形成。在新生血管形成的不同阶段出现的主要介导因子。血管形成的刺激因子和抑制因子的平衡和控制是正常和病理性血管形成的主要区别，新生血管性青光眼中这种平衡是怎样被破坏的尚在广泛深入的研究中。目前尽管对新生血管性青光眼虹膜红变的病因仍不十分清楚，但视网膜缺氧导致了新生血管的学说仍为大多数人所接受和支持。

　　2.在糖尿病视网膜病变患者作玻璃体切割或晶状体摘除后，虹膜红变的发生率高，说明玻璃体和晶状体在结构上起到屏障作用，阻止血管生成因子向前扩散。由此推测晶状体隔在防止虹膜红变方面起到一定的作用。

　　3.新生血管总是起自于微血管(毛细血管或小静脉)，绝不起源于大血管(小动脉、动脉或静脉)。在新生血管刺激因子存在的情况下，附近的微血管充盈，渗透性增加(第1阶段)。面对刺激因子，血管内皮细胞变厚，经过包括内质网增加在内的一系列细胞内变化，各种酶释放出来，包括金属蛋白酶(如Ⅳ型胶原酶)和血浆蛋白酶(如纤溶酶原激活剂)，导致基底膜和周围细胞外间质破坏(第2阶段)。基底膜主要含有Ⅳ型胶原和基膜连接蛋白(LN)，而周围细胞外间质主要成分为Ⅰ型胶原。内皮细胞通过基底膜内间隙朝向新生血管刺激因子伸出伪足芽(第3阶段)。随后出现内皮细胞移行，形成两极对齐的细胞柱。与此同时，朝向这些细胞柱的底部，靠近母体血管出现细胞分裂(第4阶段)。细胞分裂不出现在新生血管的前端，而分支出现在前端，伴随着管腔的形成，此处血流开始(第5阶段)。毛细血管襻可以生出新的血管芽，周细胞从母体血管伸出，覆盖这些新生血管，新的基底膜生成，从而形成成熟的新生血管。血管树中的内皮细胞正常情况下由静止的单层细胞所组成，起到血液与组织间选择性屏障的作用。这些细胞正常更新周期很长，时间需要1年以上，但在血管形成因子的刺激下，出现快速增殖，更新时间少于5天。疾病和健康的主要差别在于，健康情况下血管形成处于平衡和可控制状态，而疾病情况下则调节异常。

新生血管性青光眼预防

　　 直到1974年，尚无任何方法能够预防或治疗NVG。1974年以后，已有许多关于治疗NVG的文章，但预防性治疗尚未引起足够的关注。

　　1.视网膜中央静脉阻塞：只要视网膜的可见度允许，所有CRVO患者均应进行眼底荧光血管造影。对缺血型CRVO，应尽早予以PRP处理。如果视网膜出血妨碍荧光造影，应对患者密切随访，一旦出血消退、眼底清楚即做荧光造影。视网膜电图和传入性瞳孔反射缺陷也可用于显示毛细血管无灌注的情况。对非缺血型CRVO的患者，也应密切随访，因为其中16%可能在4个月内转成缺血型。对缺血型CRVO，如不予以PRP治疗，大约40%的患者进展成为NVG。Magargal等治疗100只缺血型CRVO患眼的经验表明，早期予以氩激光PRP处理的所有患眼无一发展成为NVG。一般说来，无论PRP治疗与否，视力不会改变，因为视力取决于原发性的血管疾病，但继发性的青光眼视神经萎缩却可导致进一步的视力损害。大多数患者经过治疗，视力可有某种程度的改善。同时应当注意有无伴发原发性开角型青光眼，高危老年患者尤其如此，因为CRVO患眼常有低眼压。所以，CRVO患眼均应怀疑患有青光眼的可能，并进行相应的随访。

　　2.糖尿病性视网膜病变：对于糖尿病性NVG来说，肯定存在着视网膜缺氧以及增殖性视网膜病变。发生增殖性视网膜病变的主要因素是糖尿病的病程。但在血糖接近正常的情况下，糖尿病性视网膜病变发生的时间较晚，而且程度较轻。PRP治疗能够防止NVI、房角新生血管形成和NVG。现在，尚无任何证据表明，通过视网膜电图、玻璃体荧光测定或虹膜血管造影的早期诊断对患者有什么临床意义。目前，对于糖尿病性NVG最重要的预防措施就是定期眼科检查。美国国家糖尿病咨询委员会推荐，所有新近诊断的2型糖尿病患者和已有5年以上病史的1型糖尿病患者应当每年进行1次眼科检查。

　　血小板异常以及由此导致的微血管内血小板凝集和血栓，对糖尿病性视网膜病变的发生有一定促进作用。所以在内科治疗方面，已经试用某些降低血液黏稠度的药物，以期延缓糖尿病性视网膜病变的发生。噻氯吡啶(ticlopidine)抑制血小板凝集和延长出血时间，降低微血管瘤的年进展率70%;己酮可可碱(pentoxifylline)增加非增殖性糖尿病性视网膜病变患者的脉络膜血流，也增加正常眼和糖尿病眼视网膜毛细血管的血流。

　　3.颈动脉阻塞性疾病：对于颈动脉阻塞性疾病，预防NVI一般说来不可能实现，预防性治疗的目的在于认识该病作为NVG主要病因或促进因素的重要性。颈动脉阻塞性疾病的患者如果有神经症状，目前推荐颈动脉内膜切除术。已有报道手术以后NVI和NVG消退。没有神经症状的患者，即使已有NVI和NVG，也不主张颈动脉内膜切除术。患者没有NVI，不做预防性PRP。对于糖尿病视网膜病变，如果双眼严重程度不对称、NVG眼压无论正常或偏低、PRP未能促使NVI消退，或没有其他任何明显原因的时候，均应考虑颈动脉阻塞性疾病的可能。

　　4.视网膜中央动脉阻塞：CRAO发生以后，出现NVG的时间从1周到5个月不等，所以CRAO的患者应当密切随访至少6个月。一旦出现NVI，即予PRP治疗。

新生血管性青光眼鉴别诊断

　　 早期诊断以便制定最佳的治疗手段是NVG治疗的关键。关于鉴别诊断，需要根据疾病的两个阶段进行考虑：一是早期仅有NVI，二是晚期已有眼压升高、角膜混浊和血管充血。无论处于哪一阶段，全面而详细的眼科病史和体检通常可以确立诊断。对于真性NVG，病史至关重要，糖尿病、既往的视力损害(提示陈旧性CRVO或视网膜脱离)、高血压或动脉硬化(提示可能存在的颈动脉疾病)均有临床价值，即使后节检查外观良好也不应该完全排除NVI。

　　1.Fuchs异色性虹膜睫状体炎：

NVI可以出现在Fuchs异色性虹膜睫状体炎中，患眼一般安静而不充血，新生血管见于房角，外观纤细、壁薄而脆弱，可有自发性前房积血，但出血更常发生于患眼手术后或房角检查时的某些操作中。这些血管可以跨过巩膜突到达小梁网，青光眼相当常见，大多数为开角性机制，NVI或NVG罕见。在一项大组资料的研究中，103例异色性虹膜睫状体炎患者仅6例有NVI，其中4例发展成为NVG。组织学研究表明，由于虹膜血管内皮增殖和玻璃样变性，管壁局部增厚导致管腔变细和血管灌注降低。荧光造影表明，虹膜血管渗漏、放射性虹膜血管变细和虹膜扇形缺血，这验证了局部虹膜低氧引起NVI的形成。

　　2.剥脱综合征：

NVI也可出现在剥脱综合征中，这些血管外观纤细，临床检查时容易疏漏，尤其在深色虹膜的患眼上。通过虹膜造影表明，每个NVI患眼都存在着虹膜低灌注。电子显微镜研究表明，血管壁窗孔变小、管腔变细以及内皮增厚，这解释了荧光渗漏的原因。但尚无真性NVG的文献报道。

　　3.急性虹膜睫状体炎：

前节炎症能够引起明显的虹膜新生血管，有时在临床上与NVI难于区分，这在糖尿病时尤其如此，白内障摘除以后严重的虹膜炎和继发性虹膜血管扩张与突发性NVG相像。根据目前对于NVI发病机制和前列腺素在该过程中作用的认识，炎症足以引起虹膜血管充血扩张，已有视网膜灌注损害的患眼中更加明显。无论如何，采用局部皮质激素治疗以后假性NVI会消失，而真性NVI将依然存在。

　　4.急性闭角型青光眼：

NVG的体征和症状通常表现得突然而显著，因此患者首次发病，患眼既有炎症且眼压60mmHg甚至更高不足为奇。另一方面，NVG的潜在病因，例如糖尿病或CRVO，一般长期持续存在。NVG进入晚期，眼压升高而且角膜混浊，急性闭角型青光眼在鉴别诊断上肯定首当其冲。即使使用全身高渗剂和局部甘油，虹膜角膜角镜检查已不可能。然而，一般可以通过混浊的角膜看见NVI。更加重要的是，对侧眼的虹膜角膜角镜检查将会提供有关线索，因为窄角和闭角型青光眼往往为双侧性，或有通过手术或激光进行虹膜切除的病史。

　　5.外伤和出血：

任何原因的眼内出血，特别是前房积血，可与NVG相混淆。外伤或手术以后应当考虑发生血影细胞性青光眼的可能，如有土黄色的前房积脓或有细小的(4～8µm)土黄色血影细胞覆盖小梁网，一般容易诊断。然而，重复前房积血妨碍观察。病史结合角膜穿刺借助相差显微镜检查前房穿刺吸出液，将会确定血影细胞性青光眼的诊断。

新生血管性青光眼检查

　　 与原发疾病如视网膜中央静脉阻塞等有关的血液流变学等方面的变化。

　 　1.组织学检查：

1）NVG尽管病因学不同，但前节组织病理学却相同。惟一的例外是CRVO和糖尿病，前者的新生血管更加充盈，而后者由于糖原的累积表现为典型的虹膜色素上皮囊样改变。新生血管的发生过程开始于内皮，毛细血管从瞳孔动脉小环呈芽状突起。在临床上，NVI似乎从瞳孔向周边循序进展，但在组织学上，一旦该过程从瞳孔缘开始，新的内皮芽可以出现在虹膜任何部位的血管上，包括虹膜根部的动脉大环。这些新的内皮芽发展成为血管小球样的血管丛，瞳孔周边的血管丛对于NVG没有特征性意义，它也出现在肌强直性营养不良、胰岛素分泌异常和没有明确疾病的老年病人中。这些新生血管由内皮细胞构成，没有肌层或外膜以及支持组织，管壁一般较薄，见于虹膜表面，但在虹膜基质内却可随处存在。电子显微镜研究表明，糖尿病患眼的新生血管有内皮细胞间隙、内皮细胞窗孔和基底膜改变，所以新生血管渗漏荧光素以及其他物质。虹膜的正常血管如同视网膜和脑的一样，为非窗孔性内皮细胞，带有紧密的细胞间联结，称为闭合小带，防止荧光素和其他物质渗漏。NVI血管铸型的扫描电子显微镜观察表明，虹膜血管有显著的局部扩张和收缩，位于虹膜表面和周边，此处的NVI临床上最明显。

　　2）在NVG中，纤维血管膜的纤维成分由增殖性肌纤维母细胞所构成，这些细胞是具有平滑肌分化作用的成纤维细胞。在临床上，膜的纤维部分是透明的，但造成虹膜失去表面正常的纹理结构，变得平坦。扫描电镜表明，凡有NVI处，该膜的表现是一致的。NVI在解剖上不在虹膜的表面，实际位于肌纤维母细胞层下。纤维血管膜在虹膜角膜角上的伸展导致眼压升高，但在房角镜下房角外观为开角，或房角新生血管与眼压升高二者的程度不成比例。平滑肌的收缩可以解释虹膜表面的变平、葡萄膜外翻的发生、周边前粘连(PAS)的形成和最终粘连性房角关闭。现在认为，增殖性新生血管和肌纤维母细胞均是肉芽组织的主要成分，NVI可能是一错误的弥补和代偿过程。

　　3）随着血管膜在虹膜表面的继续收缩，虹膜后色素上皮层在瞳孔缘一周被牵拉翻到前表面，造成葡萄膜外翻和瞳孔变形。括约肌也可被拉到前面，导致括约肌外翻。收缩可以非常广泛以至虹膜位置前移或全部卷缩而不可见。这种收缩也可压迫和包埋新生血管，妨碍新生血管的观察。晚期NVG，虹膜纤维化强直，瞳孔固定性放大。血管膜的收缩导致粘连性房角关闭，伴有虹膜-角膜接触。当新生血管形成过程终止时，例如全视网膜光凝(PRP)，新生血管将会回退。在兔角膜微袋(micropocket)研究中，肿瘤诱发的新生血管的内皮细胞变性，并由巨噬细胞清除。NVI的回退方式可能与此相类似。肌纤维母细胞膜也肯定发生回退，因为PRP成功以后，如果不出现粘连性房角关闭，所导致的开角型青光眼常可得到缓解。但一旦出现粘连性房角关闭，PRP不能使其逆转。

　　4）在粘连性房角关闭长期持续的某些病例中，角膜内皮和Descemet膜可以跨过粘连伸到虹膜表面，称为虹膜的内皮化。这种情形也见于虹膜角膜内皮综合征和外伤以后，其共同的发病机制为角膜与虹膜间的屏障遭受侵犯和破坏。这种很少或没有可见性新生血管而由内皮所覆盖的闭角很容易误以为是正常的开角。

　　2.Goldmann虹膜角膜角镜：

可以早期发现房角新生血管，能提供高倍率放大和高亮度照明的效果。

　　3.虹膜新生血管荧光造影：

可见荧光素的渗漏，在新生血管发生之前即可看到瞳孔缘血管及放射状血管扩张和荧光素异常漏出。

　　4.其他：

与原发性疾病相关的一些辅助检查。