抗体免疫缺陷病

　　一、症状

　1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)

临床上表现为病人均为男性。生长发育正常。多数病例出生后6～9个月内表现正常，1～2岁后开始反复感染。常见病原菌为葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、嗜血流感杆菌和脑膜炎球菌。可发生支气管炎、支气管扩张、肺炎、中耳炎、脑膜炎和疖肿等。部分病人可发生非化脓性关节炎，主要累及大关节;并容易罹患ECHO病毒脑脊髓炎。ECHO病毒广泛播散，可致慢性肌炎、亚临床型肝炎、心肌炎以及肘膝关节屈曲挛缩。胃肠道表现不多见。

　　2.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)

临床上表现为男女均可发病，通常6岁以后开始有症状，20～30岁明显加重。主要表现是病人反复感染。常有慢性腹泻、乳糖耐受不良、吸收不良和蛋白质丢失性肠病。贾第鞭毛虫感染是腹泻的常见原因。部分病人胃酸减少，其中半数缺乏内因子，此外尚有脾大以及贫血和白细胞减少、血小板减少。本病自身免疫性疾病发病率较高，如溶血性贫血、血小板减少性紫癜、甲状腺炎和类风湿性关节炎。

　　3.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)

临床上表现为多数病人无症状，偶尔在检查时发现。有的则有明显症状，多在10岁内出现，均因IgA缺乏，呼吸道、胃肠道、泌尿道等部位局部免疫功能降低，容易发生感染，也可发生过敏反应。此外，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎与恶性贫血等自身免疫疾病发生率增高。

　　4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)

临床上表现为男女均可发病，一般病程持续6～18个月。婴儿发育正常，有的婴儿无明显症状，有的可发生反复感染，其表现类似X连锁无丙球蛋白血症，但程度较轻。

　　二、诊断

　 1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)

主要依据以下表现进行诊断血清IgG、IgA及IgM的浓度低于正常同年龄组最低值的95%以下即应怀疑为本病。如能证明血清和外分泌物中抗体缺乏，对本病的诊断有重要意义。锡克反应可呈阳性。

　　2.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)

主要依据以下表现进行诊断发病年龄以15～35岁者居多，反复发生感染，血清免疫球蛋白降低。特异性免疫后不能产生抗体，循环中B淋巴细胞计数正常。

　　3.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)

主要依据临床表现及实验室检查，血清IgA<50mg/L即可建立诊断。

　　4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)

主要依据临床表现和实验室检查，尤以定期的实验室检查(每2个月测定一次)为重要。

　　一、发病原因

　　体液免疫缺陷病包括，Bruton免疫球蛋白缺乏症，可变异型免疫球蛋白缺乏症，选择性IgA缺乏，选择性IgM缺乏。

　　1.Bruton免疫球蛋白缺乏症 又称先天性免疫球蛋白缺乏症(congenital agammaglobulinemia)。先天性免疫球蛋白缺乏。

　　2.常见的可变异型免疫球蛋白缺乏症(common variable agammaglobulinemia) 又称特发性晚发免疫球蛋白缺乏症(idiopathic late onset immunoglobulin deficiency)，可变异型免疫球蛋白缺乏。

　　3.选择性IgA缺乏 这是一组乳糜性腹泻的病因。大多数选择性IgA缺乏者包括儿童，存有自身抗体，自身免疫性疾病则是这些人常见的。

　　4.选择性IgM缺乏 也是产生多种感染疾患的原因。

　　二、发病机制

　　原发性免疫缺陷症是属于细胞免疫缺陷病，主要是胸腺发育不全，T细胞功能不足或是由于T细胞数少而导致B细胞功能缺陷。如Di George综合征其病因是胚胎期中Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍导致胸腺发育不良、甲状旁腺功能减退和人血管畸形等。在临床免疫学检验上，表现为TH细胞数低下，抗体形成能力受到限制。Nezelof综合征及核苷磷酸化酶缺陷为常染色体隐性遗传性疾病，致使胸腺发育不全和细胞免疫功能缺陷。

　　体液免疫缺陷病的直接表现是免疫球蛋白总量减少，或免疫球蛋白种类不全、或IgG的亚类不全。也可以在总量上不明显减少，但某一种类免疫球蛋白突出减少。Bruton免疫球蛋白缺乏症属于伴性型隐性遗传导致的免疫球蛋白减少。其他类型免疫球蛋白减少，有的也可查到家族病史。在免疫球蛋白缺乏的患者中，有的是B细胞功能不足，有的则是由于T细胞功能影响，或TH和TS细胞比例倒置。

　抗体免疫缺陷病预防

　　1.免疫缺陷病的筛检和认证

　　(1)病史调查：

了解患儿在出生前其母在妊娠期间有无风疹感染、巨细胞病毒感染等，是否服过可能致畸的药物。

　　(2)发病年龄：

患儿最早出现感染症状的时间，感染次数，如腹泻、皮肤上的脓性斑点等；发育缓慢的时间，婴儿出生后6 个月的前后比较。

　　(3)家族史：

免疫缺陷病儿如没有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色体遗传，若其母系中有此病患者，则对诊断有助。有的是常染色体隐性遗传。

　　(4)体格检查：

体格检查及X 线检查可对既往感染和支气管扩张及其后遗症取得证明。免疫缺陷病患儿共同表现发育不良。连续记录的身高、体重曲线，可能越来越接近、直至低于正常范围的下限。触摸不到淋巴结或扁桃体小于正常。有些细胞免疫缺陷综合征和抗体缺陷综合征患儿，可发生淋巴结病；共济失调性毛细血管扩张症患者，有毛细血管扩张和共济失调表现。联合免疫缺陷症者，可能呈现短肢侏儒症。Ch？diak-Higashi 综合征患者有眼及皮肤白化症。选择性抗体缺陷综合征常见的感染是化脓症和呼吸道感染。其病原多为葡萄球菌、链球菌、流感杆菌等。细胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者预后不良，如麻疹、肺炎等。

　　(5)实验室检查：

①血细胞计数：免疫缺陷病患者，白细胞总数可能减少。中性粒细胞与淋巴细胞比例有异常变化。正常人的淋巴细胞为1.5～3.0x109/L，小儿可能偏高一些。经淋巴细胞分离液分离的单个核细胞，用E 玫瑰花结反应和EAC 玫瑰花结反应鉴别T、B 细胞比例。或用荧光素标记抗体法进行OKT 试验，检测T3 阳性细胞，确定T 细胞比例。同时，用荧光素标记抗体法检测T4 和T8表面抗原的T 细胞，以确定TH 和TS 的比值。正常人的TH 与TS 之比为1.2～1.4∶1。③免疫球蛋白检测及免疫试验：取患者血清作免疫球蛋白的测定，主要测定IgG 及其亚类含量，IgA 和IgM 含量，并收集唾液检测SIgA 含量。正常人的IgG亚类分γ1、γ2、γ3 和γ4，总量为600～1600mg/100ml，平均为1240mg/100ml；血清IgA 含量为200～500mg/100ml，平均为280mg/100ml；IgM 含量为60～200mg/100ml，平均为120mg/100ml。免疫试验是检测患者抗体功能的。用患儿血清测量链球菌溶血素效价(抗“O”试验)，因为婴儿出生后绝大多数都能受到乙型链球菌感染。也可以用破伤风类毒素(或噬细体？Xl74)给患儿接种，3 周后检查抗毒素(或？X174 抗体)产生情况，以确定Ig 效应。特别是当血清免疫蛋白含量和种类无大的异常变化时，更应进一步证明抗体的特异性效应。③细胞免疫试验：除前述的淋巴细胞数T 和B 的比例、TH 和TS 比例检查外，还需进行以下功能检查：T 细胞转化试验、白细胞趋化试验、吞噬细胞的吞噬和杀菌功能试验、B 细胞转化试验、各种细胞毒试验等。细胞免疫功能体内测定法是直接反映免疫细胞的功能试验。可采用迟发型皮肤超敏试验，如患儿接种过卡介苗后可用结核菌素(OT)试验，或毛癣菌素、念珠菌素皮肤试验。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受试者致敏，2～3 周后再检查其皮肤过敏反应。植物血凝素的皮内试验，也可以检查其细胞免疫功能。④血清中补体检测：首先检测血清总补体活性。用致敏绵羊红细胞，加受试者不同量的新鲜血清，测定出溶血曲线。再按公式计算出受试者血清总补体活性。此外，还可以检测各补体成分C1～9 的存在与否，主要是测定C3 和C1q。

　　2.免疫缺陷病的一级预防措施

　　(1)预防遗传性免疫缺陷：

免疫缺陷的遗传因素占很大比重，尤其以严重者为最。因此，对有免疫缺陷倾向者，如反复罹患多发性化脓症者，无明显传染因子的腹泻者，经常施用抗生素抗感染者等，在婚前应作免疫学检查。提请免疫实验室进行免疫细胞、血清免疫因子及有关的细胞因子检测，以及体外、体内免疫功能检查。同时，要作遗传查询，包括男女双方的个人既往史、家族史、畸形体等。对有腭裂、唇裂者可进一步检查胸腺和胸腺功能；皮肤白化者要检查其与Wiskott-Aldrich 综合征的关系。

　　(2)预防致畸性的婴儿免疫缺陷：

为避免胎儿致畸引起的免疫缺陷，除如上查询胎儿父母的个人既往史、家族史、畸形体等外，还要避免母亲在孕期受风疹病毒、巨细胞病毒等感染，防止服用有致畸倾向的药物，防止有害射线，如γ射线、X 射线辐照等等。产前检查中，要注意胎儿有否畸形，畸形儿可以中断妊娠。

　　(3)预防继发性免疫缺陷：

加强体育锻炼，保持身心健康。防止过度疲劳和营养不良。积极治疗可能导致免疫缺陷的传染性疾病，正确使用治疗药物、免疫抑制剂或免疫调节剂；必要时补充缺失的免疫因子，保证免疫功能正常。

　　3.免疫缺陷病的二级预防措施

当怀疑为免疫缺陷疾患时，应尽早做出诊断，提请免疫实验室做检查。如果是婴儿要做好罹患感染和身体发育的记录，防止在6 个月后的重症感染。

　　(1)抗感染：

抗感染性治疗及防感染的清洁环境隔离，减少人际接触。

　　(2)输注非特异性免疫因子：

婴儿可输注母血和正常人血浆。对严重细胞免疫缺陷者，不可输入全血，以防止移植物抗宿主病((GVHD)的发生。

　　(3)特异性免疫因子的补充：

免疫球蛋白的补充，对体液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的输注，一般以每周50mg/kg 体重为宜。也可以2 周输注一次，剂量加倍即可。

　　(4)骨髓移植或胎肝细胞移植：

这种方法对严重联合免疫缺陷病患者预防感染曾获得成功。其成功的关键是组织相容性配型要准确，否则，发生GVHD，预后不良。

　　(5)胎胸腺移植：

对Di George 综合征患者移植4～6 个月的胎儿胸腺，可使患儿在1～3 周内，细胞免疫功能部分转为正常或改善。这种移植仍存在着GVHD的危险。

　　(6)其他疗法：

用胸腺肽(素)治疗某些细胞免疫功能缺陷者，有过成功的报道，它能使患儿淋巴细胞在体外试验中，许多项目得到改善，其血清免疫球蛋白浓度也增高。转移因子治疗Wiskott-Aldrich 综合征或慢性黏膜、皮肤念珠菌病，半数受者临床上有进步，实验室检查有明显的改善。白细胞介素2(IL-2)，具有很强的免疫增强作用，多种免疫缺陷病IL-2 水平降低，有人试用外源性IL-2治疗SCID 取得了一定的效果。Pahwa 等(1989)用IL-2 治疗31 例于6 个月时被诊断为SCID 的女婴，结果使患婴的T 细胞免疫功能明显增强，临床症状显著改善。对严重联合免疫缺陷病，美国已有两例基因治疗成功的报道。这项复杂的疗法如果能使子代遗传基因正常，将是最好的预防方法。

抗体免疫缺陷病鉴别

1.X性连锁无丙种球蛋白血症

须与下列疾病鉴别：

　　(1)婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症：其Ig缺乏为暂时性，且有抗体形成。

　　(2)严重吸收不良：此类患者血清Ig可降低，但肠活检有正常数量的浆细胞，细胞内有Ig。

　　2.常见变异型免疫缺陷病

须与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别。

　　3.婴儿暂时性低丙球蛋白血症

须与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别，如4岁后IgG仍处于很低水平，应怀疑该病。

抗体免疫缺陷病检查

　1.X性连锁无丙种球蛋白血症

(X-linked agammaglobulinemia)的实验室检查 血清与组织各类免疫球蛋白明显降低。IgG<2g/L。周围血淋巴细胞正常，但几乎全为T淋巴细胞，B细胞缺如或减少。用抗原刺激不能引起明显的抗体反应，细胞免疫功能一般完善，淋巴结、肝脏、扁桃体和肠道相关淋巴组织生发中心发育不良，浆细胞缺如或罕见。

　　2.常见变异型免疫缺陷病

(common variable immunodeficiency，CVID)的实验室检查 主要为血清中免疫球蛋白总量减少，IgG减少，IgA、IgM缺如或减少，CD4/CD8比率降低。对有丝分裂原反应正常，但对植物血凝素反应减弱。

　　3.选择性IgA缺乏症

(selective IgA deficiency)的实验室检查 血清与分泌型IgA水平显著降低，少数病人IgE和IgG也减低。周围血B细胞计数正常。血中存在多种自身抗体，如抗LgA抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗胃壁细胞抗体、抗平滑肌抗体、抗胶原和食物抗原的抗体、抗牛血清蛋白抗体增高。肺部感染者可有X线及肺功能异常。

　　4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症

(infantile transient hypogammaglobulinemia)的实验室检查 血清IgA、IgM可正常，IgG降低，IgD和IgE也减低。周围血淋巴细胞计数正常。T辅助细胞可能减少，淋巴结及肠活检正常。

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