朊毒体病

　　朊毒体病症状诊断

一、症状

　　1.Gerstmann-Straussler病(GSS)的临床特点

　　Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)综合征是朊蛋白引起的家族性神经变性疾病，为常染色体显性遗传。病变为小脑、大脑和基底核海绵状变性，显著的淀粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。

　　发病年龄19～66岁，平均40岁，发病及进展缓慢。病初主要表现小脑性共济失调，最终合并痴呆、缓慢进展的痉挛性截瘫，脑干受累出现橄榄脑桥小脑变性症状。病程持续2～10年。EEG为弥散性慢波，无周期性改变。无特效治疗。

　　2.致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI) 的临床特点

　　致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)是罕见的常染色体显性遗传病，至1998年为止仅发现9个家系23例FFI病人。本病由Lugaresi(1986)首先报告。病变特点是丘脑变性。

　　发病年龄18～61岁，病程7～36个月。睡眠障碍是本病突出的早期症状，病人总睡眠时间不断地显著减少，严重者一昼夜睡眠不超过1h，催眠药无效。本病早期征象也包括自主神经功能障碍，可出现锥体束征、小脑体征、痴呆和肌阵挛等。同一家族某些病人可出现CJD临床表现，EEG可见弥散性慢波，周期性异常波罕见。FFI临床表现多变，基因型检查有助于诊断。本病无特效治疗。

　　二、诊断

　　依据朊毒体的共同特点做出诊断：

　　1.多为中年以上发病。

　　2.既有神经症状，如抽风、共济失调等，又有精神症状、记忆困难、智能低下、痴呆等。

　　3.进展迅速 85% CJD在1年内发展为去皮质强直，GSS在2～3年内生活不能自理。

　　4.预后不良 CJD多于1年内死亡，GSS多于发病5年后死亡，FFI平均13.3个月死亡。

　　5.病理改变主要是神经细胞凋亡，星形胶质细胞增生和以灰质为主的海绵状变性，严重者可累及白质。但无任何炎症反应。

　　6.实验动物可以传递。

　朊毒体病疾病病因

　一、发病原因

　　非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

　　理化特性表现为：

①具有高度抗各种消毒灭活能力;

②有抗高热80～l00℃灭菌能力;

③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;

④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

　　其生物学特性为：

①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年;

②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见;

③无复发缓解病程，持续进展直至死亡;

④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

　　现在已知此慢病毒致病因子：

①在高热132℃ 60min可灭活;

②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min，反复3次即可灭活。

　　二、发病机制

　　1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

　　PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc。分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失，形成海绵状脑病。

　　PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中。不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同;一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

　　这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡。不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要、关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。

　　免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对30例CJD，11例GSS及51例非朊蛋白感染疾病所致的痴呆的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59.0% ，GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病，如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)。这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

　　朊毒体病预防

1、预防重点应是严格处理朊蛋白感染疾病病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。

　　2、手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸钠溶液浸泡60min，共3次。或1N氢氧化钠溶液浸泡30min，共3次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血、注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或戴手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。

　　朊毒体病鉴别诊断

一、鉴别

　　1、朊毒体的鉴别诊断比较困难，脑活检对临床确诊具有重要意义。

　　2、临床诊断CJD时，应与Alzheimer病、皮质下动脉硬化性白质脑病(Binswager病)、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩、脑囊虫、肌阵挛性癫痫等相鉴别。

　　朊毒体病检查

一、检查

　　1.血尿便常规、生化、肝肾功能常无异常所见。

　　2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围，少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白，对CJD具有极高的诊断价值。

　　3.血清S100蛋白的诊断价值 血清S100蛋白浓度测定，对CJD诊断特异性达到81.1%，敏感性为77.8%。

　　4.脑电图检查 脑电图改变被认为是临床诊断CJD的重要根据，疾病的不同时期，脑电改变也不尽相同。

　　5.头颅影像学检查 通常在早期头颅CT、MRI无异常所见。病情进展快至中晚期可见皮质萎缩，排除其他各种局灶性脑病，有助于临床诊断。

　　6.正电子脑扫描(PET) 可测定大脑各叶代谢率变化。

　　7.脑活检对临床确诊具有重要意义。