小儿血栓性血小板减少性紫癜

　　一、症状

　　Mos—chowitz在1924年首先描述本病，因此又称Moschowitz综合征。直至1947年Singer等才将该病命名为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。分特发性与继发性。前者多数患者既往身体健康，后者继发于某些疾病或药物诱发，大约15%左右。常见的继发原因有细菌或病毒感染、怀孕、胶原血管疾病或者胰腺炎等。药物诱发的，例如氯吡格雷、奎宁、丝裂霉素C、环孢霉素以及FK506(免疫抑制药)等。这些药物导致TTP的发病机制尚不明确，不过已经发现在某些服用过氯吡格雷相关的TTP患者可以检测到ADAMTS13的抑制性抗体。

　　本病病理改变广泛：主要改变为微血管及毛细血管纤维蛋白样坏死，血管中充满透明样血栓。血管损害可累及全身所有脏器，但最常见和最严重的为肾、心、脑、胰腺、脾和肾上腺，肺、胃肠道、胆囊、脑垂体、骨骼肌、睾丸、卵巢、子宫及视网膜也有不同程度损害。受损血管周围常有出血。脑组织出血极为广泛，并且是致死的常见原因。多数情况下，TTP起病比较突然，最常见的首发症状是出血和神经系统异常表现。神经症状迅速进展可以出现头痛、困倦、木僵、昏迷、脑神经麻痹和癫痫发作等。发热在本病开始时并不一定出现。临床以血小板减少性紫癜、溶血性贫血、神经系统症状、发热及肾脏损害等5项为主要表现。前3项称为三联征，加上后2项合称五联症。

　 1.发热

常在38～40℃，90%以上患者有发热。此类发热、乏力、疲倦及流感样症候群，注意不与其他疾病相混淆。有实验室检查无细菌和病毒感染的证据。发热原因可由于病变侵犯下丘脑、组织坏死、溶血物质释放、抗原抗体反应以及并发感染。

　　2.出血

主要是血小板减少，以皮肤出血，瘀点、瘀斑、紫癜及视网膜出血最常见，其次是胃肠道及泌尿道，其他部位为；口、鼻、咽、肺等。

　　3.溶血性贫血

由于毛细血管内纤维蛋白沉着，使管腔狭窄，压挤红细胞使之破碎，因溶血可出现不同程度的黄疸。

　　4.神经系统受累的症状

脑血管被侵害，出现多种多样、时轻时重、暂时性或永久性的神经症状。出现的频度依次为精神错乱、头痛、性格改变、轻瘫、失语、昏迷、癫痫发作、感觉异常和视觉异常。较为特征性的表现为一过性的感觉、运动缺陷。有些病例神经系统症状是疾病的早期表现。有些则于发病后数月至数年才有神经系统损害。出现神经系统症状与脑组织中广泛小出血和微血管闭塞有关。病变部位主要在大脑半球灰质及脑干的小血管。频繁的全身癫痫发作和昏迷提示颅内有大的出血灶。

　　5.肾脏病变

一般不严重。可见肾小管透明栓塞，甚至肾皮质坏死而引起急性肾功能衰竭。肾脏损害为人球小动脉、叶问小动脉及肾小球内微血管阻塞所致。

　　6.其他

　　A）肠壁血管阻塞、胰腺微血管堵塞引起胰腺炎或胰腺梗死，导致腹痛。

　　B）眼改变：由于视网膜、脉络膜或晶状体出血和梗塞，可出现视力障碍。

　　C）可表现心力衰竭和心律紊乱，心电图可有不同类型的传导阻滞和ST-T段非特异性改变，由广泛的微血管损害而呈心肌缺血改变所致。

　　D）肺部改变：因弥漫性肺泡和间质渗出，可出现缺氧、呼吸衰竭，部分病例可发生急性呼吸窘迫综合征。

　　E）内分泌腺梗死：由于胰岛细胞缺血性梗死和神经垂体损伤，可出现糖尿病和尿崩症。

　　二、诊断

　　根据临床溶血、贫血、血小板减少性紫癜、神经症状、肾脏病变等表现及实验室检查的特点，可予以诊断。实验室检查，可见光镜下为PAS染色和姬姆萨染色阳性的微颗粒。血管内皮细胞肿胀、脱落。血管四周无炎症细胞浸润。电镜下可见血管腔中的玻璃样血栓含有类似纤维蛋白物质和血小板，内膜下病变亦含有这种物质。有时，此两个部位病变融合为一片。免疫荧光观察显示血栓由纤维蛋白和血小板组成。

　　一、发病原因

　　TTP为不常见的血栓性疾病。国内外均陆续有报道。女性多见，无明显种族差异。发病年龄可以从婴幼儿至90岁，高峰期在30～37岁，中位数年龄为35岁。病因未明，尚无特效治疗，因此预后差。目前推测主要是由于小血管病变，可有毒素、药物过敏、细菌或病毒感染、自身免疫、胶原性疾病等学说，但均未能证实。常见于伴有小血管病变的疾病，如红斑性狼疮、多发性动脉炎、舍格伦综合征和类风湿性关节炎等。由于小血管病变，微血管的弥漫性病变，使血管内溶血促进血栓形成。临床上有时与溶血性尿毒症综合征(HUS)不易鉴别。现有作者认为TTP与Hus是同一疾病的两种不同表现，当肾脏病变突出时称HUS，现时中枢神经系统症状突出时称TTP，前者多发于小儿，后者多发于成人，并将之称为血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)。

　　二、发病机制

　 1.病理改变

TTP属于微血管病，全身微动脉和毛细血管均可受累。过度增生的内皮细胞和血小板性微血栓堵塞了血管，这种不完全的堵塞造成红细胞在通过微血管时损伤形成碎片细胞(裂细胞)。光镜下微血栓呈颗粒状，PAS和GIEMSA染色阳性，免疫荧光和电镜研究均证明这种血栓主要成分是纤维素和血小板，偶尔也能发现补体和免疫球蛋白。由于内皮细胞过度增生，导致有些血栓出现在内皮下。虽然不像通常的炎症病理那样有炎细胞浸润，但是受累血管的内皮细胞还是有形态学和功能改变。电镜下这些细胞肿胀，胞质内像微管样的纤维素成分很多。在血小板聚集区域的内皮细胞包含有大量的胞质成分，内质网表面粗糙，线粒体增多，高尔基区变大，还有大量的溶酶体。血管损伤部位极为广泛，没有特异性，但是以肾脏、脑、脾、胰腺、心脏和肾上腺等部位最为常见，尤其是来源于心、肾、脑的内皮细胞更容易被体内的TTP血浆损伤。皮肤、牙龈和骨髓活检可以发现30%～50%的患者有损伤证据。最常见的出血部位是受损血管附近，这些地方表现为紫癜，是皮肤活检的理想部位。虽然胰腺和肾脏出血和栓塞最常见，但是最广泛的出血经常发生在脑部，从而导致更严重的结果。

　　2.发病机制

　　（1）vWf多聚体异常：

vWf(von Willebrand factor)主要由内皮细胞及巨噬细胞产生，在血小板聚集的起始阶段起重要作用。vWF是正常止血过程中必需的成分，在高剪切力血流状态时内皮细胞表面、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间就会相互作用，导致血小板与内皮细胞黏附。vWF缺乏或分子结构异常会导致一种较常见的遗传性出血性疾病——血管性血友病(vWD)。另一方面，vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，可导致血栓性疾病。vWF被分泌到血浆后要经历酶解过程，酶切位点是其A2结构域的Tyr842-Met843，执行这一酶切作用的是vWF切割蛋白(Vwf cleavage protein，vWFCP)，亦即凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族成员13(adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif 13，ADAMTS13)。vWF多聚体越大，止血活性越强。在复发性TTP患者易出现超大分子量的vWF多聚体，在高剪切力情况下与血小板结合能力要比平时强的多，从而形成广泛的微血栓。Moake等认为超大vWF多聚体的出现可能是由于内皮细胞过度分泌vWF或降解vWF的酶系统缺乏所致，这一推测为后来的研究所证实。1996年，Furlan和Tsai分别证明在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF，其缺乏可导致超大vWF多聚体形成，这种金属蛋白酶即vWFCP。以后的研究进一步证实vWFCP结构缺陷与家族性TTP密切相关，而后天获得性vWFCP自身抗体则会造成非家族性TTP。TTP患者正常vwf可能不足。另外，内皮细胞及巨噬细胞还产生可以构建比正常血浆中的最大的多聚体还大的多聚体类型，称为ULvWf(unusually largevWf)。当内皮细胞受损时，ULvWf释放人血，ULvWf可与血小板表面受体GPⅡb-Ⅲa结合并诱导血小板聚集，其效率比正常最大的vwf多聚体还高。正常血浆中存在vwf粘附蛋白酶，但在慢性反复发作的TTP患者中，缺乏这种蛋白酶，这与TTP的反复发作有关。已发现在急性TTP患者中存在抗VWf粘附蛋白酶的抗体，这可能是导致其缺乏的原因。

　　（2）内皮细胞受损：

内皮细胞损伤被认为是TTP发病机制中关键的启动因素，可导致血小板聚集并在脑、肾和其他器官微血管内形成血小板血栓。一般来说，正常状态下微血管内皮是抗凝的。但是一旦被破坏或激活，内皮细胞将丧失抗凝活性而变成促凝物。Hamilton等发现在暴露于补体复合物C5b-9几分钟内人脐静脉内皮细胞可释放内皮细胞微粒(Endothial micropaiticles，EMPs)，在TNFa存在24～48h内EMPs可表达组织因子、结构抗原CD31和CD51，并且体现了促凝活性。Jimenez等发现TTP患者血浆可诱导脑和肾的EMPs水平增高5倍，促凝活性增高2～3倍，并且使细胞间黏附分子(ICAM-1)表达增高3倍，VCAM-1增高13倍，而对照组血浆和ITP患者的血浆则无此作用，表明TTP发生可能主要与内皮细胞激活有关。临床发现在TTP急性期EMP水平显著增高，恢复期时EMP水平与对照组相当。因此他们推论从EMP水平及激活标记物表达来看，TTP患者血浆可激活并诱导微血管内皮细胞损伤。最近他们以TTP患者的血浆诱导微血管内皮细胞发现释放出来的EMP高表达激活相关标志CD62E和CD54，进一步支持内皮细胞激活在TTP发病学的作用。促凝物EMP的释放可能在TTP中有主要作用。EMP可能是一种有前景的判断TTP甚至其他血栓性疾病激活和内皮损伤的标志物。EMP可能触发或扩大血小板微血栓的形成。对EMP的深入研究有助于深化TTP或血栓性微血管病的认识。TTP患者血清可引起体外培养血管内皮细胞受损，但其机制尚未完全明确。内皮细胞受损可能与下列因素有关；

　　①抗GPIV抗体的作用；CD36(GPIV)存在于血小板、单核细胞及微血管内皮细胞上，已被证实TTP患者存在抗GPIV的自身抗体，这些抗体通过与血小板及内皮细胞上的抗原相互作用从而引起血管损害，

　　②氧化物对内皮细胞的损伤作用，流体剪切力增高可刺激内皮细胞合成和分泌NO，高浓度的NO对内皮细胞有毒性作用，并可刺激炎症细胞释放IL-1、TNF-a，激活白细胞，中性粒细胞释放的氧自由基可损伤内皮细胞。

　　（3）内皮细胞凋亡：

TTP患者血浆存在某些物质，可诱导微血管内皮细胞凋亡。急性TTP和散发性TTP患者的血浆可以诱导源于肾、脑、皮肤的原代微血管内皮细胞发生凋亡，但不能诱导肺和肝脏的微血管内皮细胞发生凋亡。血浆内何种物质诱导微血管内皮细胞发生凋亡目前尚不清楚。有报道TTP患者血浆sFas及sFasL水平明显增高，推测Fas-FasL与内皮细胞凋亡有关。

　　（4）血小板凝聚蛋白(P37)抑制物功能异常：

TTP血浆中存在血小板凝聚蛋白(P37)，它与血小板CD36(GPIV)相结合，在不依赖vwf情况下可诱导血小板聚集。在正常人及治愈的TTP患者，P37可被IgG完全抑制，形成P37-IgG复合物，而在TTP患者，P37抑制物缺乏或存在功能缺陷，以致血小板粘附、聚集、血栓形成。另外，P37可与内皮细胞结合，使内皮细胞受损，并能调节血小板与内皮细胞之间的相互作用。

　　（5）PGI2不足：

血管内皮细胞可合成PGI2。正常情况下，PGI2可抑制细胞因子和切应力诱导的血小板粘附及聚集。而TTP患者PGI2水平明显下降从而导致血小板聚集。TTP患者PGI2分泌不足或血浆中可能存在某些可抑制血管内皮细胞产生PGI2的物质，但具体机制未明。

　　（6）钙离子依赖的半胱氨酸蛋白酶(caIpain)的作用：

TTP患者血浆中calpain与血小板微粒、血小板表面GPIx及GPⅡbⅢa相结合，并能降解vwf，降解后的vwf更易与血小板结合，促进血小板聚集。另外，一种非钙离子依赖的半胱氨酸蛋白酶(cathepsin)也能降解vwf，参与血小板聚集。

　　（7）其他因素：

雌激索分泌过多可能在妊娠妇女的TTP中起一定作用，但目前未能确定。

小儿血栓性血小板减少性紫癜预防

　　注意情绪调节，精神愉快，起居有节，注意冷暖，少食肥甘滋腻之品。

病轻者，若出血症状轻，可以适当活动，有利于气血的运行。病重者应适当休息，或卧床治疗。

　小儿血栓性血小板减少性紫癜鉴别

　　须与下列疾病鉴别：

　 1、特发性血小板减少性紫癜

最常见的血小板减少性紫癜，通常认为是一种自体免疫性疾病，也称为免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia)、自身免疫性血小板减少性紫癜（Autoimmune thrombocytopenia，ATP)。因血小板免疫性破坏，导致外周血中血小板减少的出血性疾病，以广泛皮肤、粘膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现等为特征。

　　2、特发性自身溶血性贫血

由于体内产生的自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面，引起红细胞过早破坏而导致的一组获得性溶血性贫血。临床变化多样，轻重不一。一般起病较慢，数月后才发现有贫血，伴头昏及全身虚弱。急性发病多发生于幼儿，尤其是伴有病毒感染者，偶也见于成年患者；以发热和溶血为起始症状者相对较少；起病急骤者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻。严重时可有少尿或无尿、休克及神经系统表现，例如头痛、烦躁以至昏迷。

　　3、症状性溶血性贫血

指红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。如要骨髓能够增加红细胞生成，足以代偿红细胞的生存期缩短，则不会发生贫血，这种状态称为代偿性溶血性疾病。许多疾病如慢性贫血、肾性贫血、叶酸、维生素B12缺乏，甚至缺铁性贫血都会有红细胞的破坏过多。

　　4、Evens综合征(特发性血小板减少性紫癜合并免疫性溶血性贫血)

同时或相继发生自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜的综合征。

　　5、系统性红斑狼疮

自身免疫性疾病。

　小儿血栓性血小板减少性紫癜检查

　　1.血象

　　A）溶血性贫血常较严重，为正色素性贫血，网织红细胞及有核红细胞明显增高，红细胞形态异常和破碎，外周血涂片可见形态和大小各异的红细胞碎片。骨髓红系统增生活跃，红细胞寿命缩短为3～6天，血清胆红素增高呈间接反应。血红蛋白降低，常低于100g／L。血浆间接胆红素和LDH水平升高，并出现血红蛋白血症，LDH和血浆血红蛋白水平可作为每天溶血严重程度的观察指标。

　　B）白细胞升高伴左移，形态和成熟度正常。白细胞减少和部分可见类白血病反应。

　　C）血小板减少，常少于8~lO 9个／L，每天计数波动很大。

　　2.骨髓象

骨髓巨核细胞正常。可出现红系和巨核细胞系的代偿性增生，偶见巨幼红样改变，叶酸治疗后可恢复。

　　3.凝血象

PT和KPTT多正常，血浆纤维蛋白原降低，约7％患者血浆纤维蛋白原低于150mg／dl，FDP轻度增加，可能与伴发DIC有关。

　　4.其他

肾脏受累时可出现轻度氮质血症：BUN和血清肌酐升高。伴发胰腺炎时血清淀粉酶可升高。少数病例可有抗人球蛋白试验阳性，抗核抗体阳性和低补体血症，提示TTP合并结缔组织病。脑脊液压力轻度升高，蛋白含量升高，但白细胞增多极少见，偶有蛛网膜下腔出血。可有蛋白尿、血尿、血尿素氮增高。 血管脆性试验常为阳性，应做各种影像学检查，如胸片、胃肠钡剂造影、B超、脑CT及脑电图等检查。