小儿肝炎再生障碍性贫血综合征

　　一、症状：

　　严重贫血，临床有面色苍白、头晕、心悸、乏力等明显缺血缺氧和心功能不全的表现。贫血呈进行性加重，输血频度高，且感染和出血又可加重。常出现即使大量输血仍难以纠正的重度贫血。由于贫血难以纠正，由于免疫功能紊乱和粒细胞减少，常伴有严重感染。感染原发部位多见于口腔、呼吸道、消化道、皮下软组织以及肛周组织等。由于粒细胞缺乏(<0.5×109/L)常致感染扩散，易并发败血症，常发生皮下软组织炎因粒细胞缺乏无法形成脓肿而难以局限，曾有因面部蜂窝组织炎极度肿胀压迫气道导致窒息死亡。病原体以革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌为主。

　　因常发生医院内感染，故易出现铜绿假单胞菌，阴沟肠杆菌等耐药菌株感染。也常因反复应用广谱抗生素而继发真菌感染。由于血小板明显减少(20×109/L)致出血倾向严重，除有皮肤紫癜瘀斑外，儿童常见鼻黏膜大量出血，须做临时鼻腔填塞止血，或因龋齿、换牙和损伤致口腔黏膜渗血不止。此外，又易并发内脏出血，如便血和血尿，尤其是颅内出血危及生命，常需输注大量血小板方有可能控制。严重感染和颅内出血多为致死原因。肝炎相关再障病情严重，1975年文献报道超过200例2/3是男性3/4年龄在20岁以下。90%的患者1年内死亡，平均生存仅11周，肝炎是否预示预后不良尚不清楚。根据临床表现及实验室检查可予以诊断。

　　二、诊断：

　　 一般再障患者可经由体格检查作出初步诊断：

　　A)一般情况：精神萎靡，倦怠乏力。中度以上贫血者可有低热，如有感染存在则可有不同程度发热。

　　B)皮肤、黏膜：呈不同程度贫血貌(面色、口唇、睑结膜、甲床等部位苍白)。皮肤黏膜可见紫癜，出血倾向严重者可见大片瘀斑或皮下血肿，以及齿龈和鼻黏膜渗血。贫血与出血同时存在。

　　C)感染：当外周血粒细胞明显低下时，感染难以触发局部炎症反应。如口腔、咽部感染可无局部充血;软组织感染无脓肿形成，界限不清。故对高热而无明显感染灶者须考虑败血症的可能性。

　　D)其他：贫血可致心率增快，心前区收缩期杂音，严重者出现心功能不全体征。长期贫血可导致心脏扩大。有内脏出血者，如颅内出血可有相应的颅高压和神经系统体征。

　　 主要特点：

　　A)发病率低。多见于儿童和青年，男性发病多于女性。

　　B)临床表现和一般再障相似，但病情严重，发展迅速。

　　C)病程中常有黄疸、肝脾肿大。

　　D)严重感染和大量出血是致死性并发症，发病与肝炎轻重、肝炎变化无关。报道称多数与非甲非乙型肝炎有关。

　　E)肝炎起病至发生再障的时间不等，多数报告是肝炎好转或者治愈期并发再障。

　　一、病因

　　 小儿肝炎再生障碍性贫血综合征属获得性再生障碍性贫血（acquired aplastic anemia）。发病原因病因尚未明确。细菌或病毒感染的患者在感染期间或感染以后常发生全血细胞减少，细菌或病毒感染的患者也常应用抗生素和其他药物治疗，因此，难以明确再障是感染、药物引起的还是二者共同作用的结果，甚至有时感染性疾病是全血细胞减少引起的，而不是病因。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，约80%由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常病毒感染尚可破坏骨髓微循环。

　　二、发病机制

　　根据近年来的研究，再障的发生主要是骨髓造血微环境的改变和干细胞受损。血细胞的生成，需要细胞周围供应造血原料，红髓中毛细血管床呈现许多扩张段，称为窦状隙，它是毛细血管床的功能单位。应用60Co照射小鼠骨髓，在放射反应期首先看到血窦基底膜和外层的外膜细胞严重损害，造血细胞亦遭破坏，造血恢复期先出现血窦的恢复和少量造血细胞，然后才出现窦恢复和少量造血细胞，然后才出现窦周围造血细胞的恢复。因此曾认为骨髓微环境的损害是产生再障的根本原因，造血干细胞的损害是继发的。近年有的试验证明正常的多能干细胞可在再障病人的骨髓中繁殖，说明再障的原因并非单独由于骨髓微环境损害所致，可能与宿主干细胞的受损也有关系。总之，再障的发病机理尚未十分明了，已知因素是骨髓多能干细胞及微环境受损而产生一系列机能与形态变化，进一步导致全血细胞减少。

　　1、自身免疫机制学说：近年医学界发现再障病人可有淋巴细胞总数下降，E-玫瑰花结绝对值、皮肤超敏反应和巨噬细胞功能有不同程度降低。急性型尚有裂解素和γ球蛋白减低，故产生再障的原因尚有免疫因素。肝炎患者可产生各种抗体，其中许多抗体与组织间有交叉反应性，抗体的产生使宿主的自身识别系统功能障碍，导致骨髓衰竭。

　　2.肝脏损伤学说：肝脏损害不能提供正常所需的造血营养物质，对中间代谢产物丧失解毒能力，产生的毒性物质所致的骨髓损伤。

　　3.基因学说：病毒直接影响造血基因，实验研究证明传染性肝炎病毒可使白细胞发生染色体畸变。

　　4.肝炎病毒对骨髓的侵袭：破坏干细胞的复制，导致原始细胞中干细胞的损伤，使造血细胞染色体发生异常。

　　病因尚未明确，但感染是导致小儿肝炎的主要原因，加强孕期保健，防止孕期各种感染性疾病，尤其是乙肝病毒，巨胞病毒，风疹病毒，单纯疱疹病毒，先天性梅毒等感染，以免造成小儿肝脏损害而发生本症，约有数百种药物和毒物可造成肝细胞的损害，避免长期，大量接触，以防本症发生，同时应合理喂养，平衡膳食，做好小儿生后的各种预防接种工作，养成良好的卫生习惯，防治各种慢性炎症性肠病等等。

　　一、鉴别：

　　与其他原因引起的再障相鉴别，有肝炎病史和实验室检查易于鉴别。

　　多种因素能引起再障，如：

　　（1）药物因素：最常见的发病因素。与剂量有关的再障由于药物作用于多能干细胞而发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，一般停药后可逆；剂量因素影响较轻的类型多由药物的过敏反应导致持续性再障。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致，一般不可逆。

　　（2）电离辐射：长期被发射线照射可致再障。

　　（3）遗传因素：染色体隐性遗传疾病。多数伴有先天性畸形。

　　（4）其他：如免疫因素、病毒感染、其他疾病引起的再障等。

　　一、检查：

　　1、血象：周围血中白细胞、红细胞及血小板计数均明显减低，也可选择性抑制其中一种血细胞。全血细胞减少，贫血为正细胞正色素性。慢性病患血红蛋白和红细胞平行下降，多为中度贫血；网织红细胞计数＞O.01，但绝对值低于正常值；白细胞明显减少，淋巴细胞比例上升。急性病患血红蛋白随贫血的进展而降低；网织红细胞计数＜0.01，绝对值＜15×10／升；中性粒细胞绝对值＜0.5×10／升；血小板数＜20×10／升。

　　2.骨髓象：多数为单独增生减低或缺乏增生。骨髓穿刺物中骨髓颗粒很少，脂肪滴增多。多部位穿刺涂片呈现增生不良，粒系及红系细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多。巨核细胞很难找到或缺如。特点为造血细胞减少，脂肪增多。粒红两系细胞均减少，淋巴细胞相对增多；细胞形态大致正常；巨核细胞明显减少。骨髓活检其病理改变为红髓脂肪变，其间可见淋巴细胞、浆细胞、网状细胞。

　　3.病毒学检查：除甲型、乙型病毒外，大多数肝炎再障综合征是由非甲非乙型肝炎病毒所致。

　　4.肝组织活检或尸体解剖：大多数呈正常肝组织或肝炎治愈后的肝脏变化，肝功能损害与无再障病例无明显差异。 根据临床需要选择胸片、B超、CT等检查。