小儿药物诱发的溶血性贫血

　　 一、 诊断：　

　　1、有自身免疫性溶血性贫血的证据。

　　2.此类病人都有既往服药史，也有部分病人于长期用药过程中发生。一般于停药几天或数周后溶血可随之消失，贫血缓解。

　　3.直接Coombs试验阳性；间接Coombs试验阳性或相关药物孵育后阳性。

　　主要临床表现：急性溶血性贫血。

　　 有个体差异，不同病人由同一种药物诱发的溶血性贫血病情轻重程度也很不一致。典型病例在接触药物或氧化剂后，第1～3天开始出现血红蛋白急剧下降，七天左右时，贫血最为严重。溶血的程度与有关药物或化合物的剂量和患者红细胞葡糖六磷酸脱氢酶（g6pd）缺乏的程度有关。患者如同时有感染，症状往往加重。如果本来有肾功能不全，由于药物排泄慢，也会使症状加重。 重者可出现暗红色甚至酱油样尿（即血红蛋白尿），伴腰酸背痛。最重者可出现少尿或闭尿及急性肾功能衰竭的症状、体征。g6pd缺乏较轻者在开始服药后7～10天起，溶血逐渐减轻，血红蛋白上升，病情开始逐渐好转。这时即使引起溶血的药物仍在服用，病情也会好转，到一个月左右时血红蛋白大多可恢复正常。g6pd缺乏较轻者，溶血常常是自限的，即使当时仍在服用同样的药，溶血也会自行停止，贫血也会消失。但g6pd缺乏严重者，溶血就不是自限的。这种患者对更多种药物敏感，贫血可以很严重，并出现血红蛋白尿和急性肾功能衰竭，如不及时抢救，可以死亡。某些g6pd变异型酶活性减低较轻的病人溶血所以有自限性，是因为接触氧化剂后，发生溶血的红细胞都是酶活性极低或没有活性的衰老红细胞，溶血发生后，骨髓的造血功能大大加速，使外周血中出现大量新生红细胞，而这些新生红细胞含有较多的g6pd活性，足以抵御氧化剂的损害作用，因此溶血停止，血红蛋白很快上升。不过，再经数星期后，这些“新生”红细胞已渐衰老，所含g6pd已很少，对氧化剂药物又变得敏感，此时如再投以同样药物，则又可引起溶血和贫血。

　　青霉素引起的溶血，多在连续应用大量青霉素1周以上发生，溶血多数较轻，重者可表现血红蛋白迅速下降，网织红细胞升高。头孢噻吩所需剂量不大，也可引起类似反应。α甲基多巴引起的溶血多发生在用药3～6个月或以上，溶血较轻，停药1～2周后消退。奎尼丁型溶血发病急剧，贫血严重，多伴有血红蛋白血症和血红蛋白尿症，肾功能衰竭多见，少数发生弥漫性血管内凝血，少数患儿可有粒细胞或血小板减低。停用有关药物后，血象可在1～2周内恢复正常。以上3种药物引起的溶血性贫血除临床特点不尽相同外，抗人球蛋白试验可助鉴别(表1)。

　　一、发病原因

　　青霉素类、磺胺类、利福平、异烟肼、对氨基水杨酸、鬼臼噻酚甙、噻嗪类、卡铂、顺铂、非那西汀、奎宁、奎尼丁、α甲基多巴、左旋多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利眠宁、氨基比林、安他唑林、头孢噻肟、头孢他丁、头孢曲松、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、安乃近、杀虫剂、睇波芬等，这些药物都能诱发免疫性溶血。　

　　二、发病机制

　　根据发生机制不同，将药物诱发的免疫性溶血分为以下4种类型：

　　1、半抗原型(青霉素型)：以青霉素为例，由于机体产生了能与红细胞结合的抗药物(如青霉素)抗体，从而暴露出药物的半抗原决定簇。在使用较低剂量治疗的病人，并不发生溶血，直接Coombs试验也极少阳性。这是因为低亲合性IgG型抗青霉素抗体很常见。在血清中浓度极高时(每天2000万U以上)，这种抗体能与红细胞-药物结合，调理的红细胞在脾内被单核巨噬细胞所吞噬而破坏，所以多为血管外溶血。溶血常较轻，偶可出现急重症溶血。停药后，溶血性贫血也很快停止。

　　2.自身抗体型(α甲基多巴型)：α甲基多巴治疗的病人常同时存在抗核抗体、类风湿因子和抗壁细胞抗体等。这些由药物诱发的抗体能与正常的红细胞表面抗原发生反应，特异地针对Rh阳性的红细胞膜起作用。发生溶血时，红细胞多在单核巨噬细胞系统破坏。其机制可能为T抑制细胞功能受到抑制，从而使B细胞功能增强，产生不同的自身抗体。直接Coomb试验(DAT)一般在用药数月甚至数年才能转为阳性。DAT或间接Coomb试验(IAT)阳性不需要药物的参与。发生溶血的病人停药后，溶血可停止，自身抗体也可逐渐消失。

　　3.免疫复合物型(奎尼丁型)：常见药物有奎宁、奎尼丁、非那西汀、磺胺药、氯丙嗪、异烟肼、氯磺丙脲等，药物本身或其代谢产物可与血浆蛋白结合，形成具有免疫原性的复合物。产生的药物抗体(多为IgM)可与药物-血浆蛋白结合成复合物，并黏附到红细胞上。通过激活补体而发生溶血。这种免疫复合物可从红细胞膜上分离，再吸附于另一红细胞膜上，故少量药物就可引起大量红细胞破坏，产生血管内溶血。抗人球蛋白试验阳性，多为补体型。

　　4.混合型：是指溶血的发生由一种以上的机制所引起。有些病人因具有免疫原性的药物-红细胞的形成而对某些药物特别敏感。这种药物抗体的特异性不仅来自于药物本身，还来自于红细胞抗原，特别是Rhesus和I/i抗原系统。如链霉素为半抗原，可与红细胞膜上的M抗原或D抗原牢固结合产生青霉素型溶血，又可产生能结合补体的IgG抗体而引起血管内溶血。又如青霉素可引起免疫复合物型溶血或奎宁引起青霉素型溶血，在临床上均有报道。

　　可以诱发本症的药物，在临床使用中应严格掌握适应证和合理剂量，并提高发生本病的警惕性，严密监测，一旦发现立即停药;根据病情，采取相应治疗措施，以免病情加重。

　　 一、鉴别：

　　1、自身免疫性溶血性贫血(冷抗体型及温抗体型)：本病的半抗原型与此病的主要区别，在于前者血清抗体仅与药物包裹的红细胞发生反应，加上药物接触史，对二者间鉴别诊断具有决定性意义。免疫复合物型者抗补体血清的直接Coombs试验呈阳性，与冷抗体型自身免疫性溶血性贫血类似，但前者结合冷凝集素试验和D-L试验阴性，加之间接Coombs试验仅与相关药物孵育后呈阳性，停服药物后直接Coombs试验转为阴性，则不难对二者间诊断做出明确鉴别。α甲基多巴诱发的自身免疫性溶血性贫血者，直接Coombs试验阳性(IgG型)，通常表现为Rh抗原特异性，对经修饰的红细胞间接Coombs试验亦呈阳性。目前尚无特异血清学检测手段来区别其与温抗体型自身免疫性溶血性贫血，但停用相关药物后贫血恢复和抗体消失支持前者的诊断。

　　 2.先天性溶血性贫血(如遗传性球形红细胞增多症)：此病是一种家族遗传性溶血性疾病，其临床特点为程度不一的溶血性贫血、间歇性黄疸、脾肿大和脾切除能显著改善症状。

　　 3.还需注意与由于红细胞代谢性疾病(如G-6-PD缺乏症)发生的药物参与的溶血性贫血相鉴别。

　　一、检查：

　　1、血象：外周血血红蛋白和红细胞下降;血清胆红素增高以间接胆红素增高为主;

　　2.尿液检查：有血红蛋白尿、肌酐和尿素氮升高时，表明有肾功能受损;

　　3.Coombs试验：直接Coombs试验阳性;间接Coombs试验阳性或相关药物孵育后阳性；

　　4.抗人球蛋白试验可助鉴别；

　　5. 应常规做X线胸片、B超等检查。