小儿远端肾小管酸中毒

　　小儿远端肾小管酸中毒症状诊断

一、症状

　　临床上可分为婴儿型及幼儿型，前者生后几个月内发病，男婴多见，为常染色体隐性遗传，后者常在2岁后出现症状，以女性多见，为染色体显性遗传，dRTA主要临床特点有：

1.发病年龄：

原发性dRTA可以在生后即有临床表现，但出现典型症状时多在2岁以后。

　　2.慢性酸中毒表现：

生长发育落后及厌食，恶心，呕吐，腹泻，便秘等慢性代谢性酸中毒表现，有时生长落后为惟一表现，不完全型dRTA可无酸中毒表现而仅出现低钾，肌无力或肾钙化。

　　3.尿浓缩功能减退

多饮，多尿，不明原因脱水，还可出现脱水热，休克，系由于低钾引起尿浓缩功能减退所致。

　　4.低钾血症：

肌肉软弱无力甚至周期性瘫痪等低钾表现比较突出，系泌H 减少引起低钾血症所致，严重时影响心脏，出现期前收缩等严重心律失常和循环衰竭。

　　5.佝偻病表现：

骨质脱钙，骨骼软化，骨骼畸形，前囟宽大且闭合延迟等佝偻病表现，维生素D治疗无效。

　　6.肾钙化与肾结石：

肾结石常见于年长儿及成人，可与肾钙化同时或单独出现，并可伴有血尿，肾积水与泌尿道感染，结石多为磷酸钙，少数为草酸钙和鸟粪石，脓尿常持续存在，可能与肾钙化有关。

　　7.几种特殊的dRTA

　　(1)兼有近端肾小管性酸中毒和远端肾小管性酸中毒(Ⅲ型)：见于婴儿，可早至生后1月发病，随着年龄增长，HCO3-丢失可减轻。

　　(2)不完全性dRTA：可伴有肾钙化但无代谢性酸中毒，虽尿液酸化障碍，但排NH 4多，排TA少，大多在对完全性dRTA家族进行筛查时发现，也有不少为散发病例或继发于其他疾病。

　　(3)dRTA伴耳聋：为常染色体隐性遗传，男女均可患病，耳聋出现时间从新生儿期至年长儿不等。

　　(4)短暂性肾小管酸中毒：最早由Lightwood于1935年报道，酸中毒为一过性，可能是一些未被认识的环境因素所致，如维生素D中毒，磺胺药肾损害或汞中毒等，多在2岁左右自愈。

　　(5)继发性dRTA：见于多种全身性疾病或肾脏疾病，患者同时具有原发病的临床表现， 本病典型者诊断不难，根据生长发育落后，烦渴，多饮，多尿，顽固性佝偻病和肾钙化，肾结石等表现，血生化检查具备五低两高特征，即低血磷，低血钾，低血钙，低血钠和低二氧化碳结合力(或低血清pH值)以及高血氯，高血清碱性磷酸酶，且在酸中毒时，尿pH>6.0即可确定诊断，下述一些诊断试验主要用于酸中毒不明显的不完全性dRTA诊断，以及用于了解dRTA是泌H 缺陷，电压依赖性缺陷(高K 性dRTA)，还是梯度缺陷(反漏型)。

　　二、诊断

1.NH4Cl负荷试验：

NH4Cl负荷试验通过服用酸性药物使肌体产生代谢性酸中毒，来测试肾小管泌氢功能，主要用于轻型或不完全性dRTA的诊断。

　　(1)三日法：口服氯化铵[0.1g/(kg·d)，分3次服用]或氯化钙[0.5g/(kg·d)，分3次服用]3天，当血气分析示pH<7.35，HCO3-<20mmol/L时，尿pH仍>5.5则说明存在肾小管酸化功能障碍，提示dRTA，试验中应避免出现严重酸中毒，血HCO3-不宜降得过低(<15mmol/L)。

　　(2)单剂简便方法：30min内口服氯化铵(0.1g/kg)，随后留6h尿测尿pH，由于此剂量氯化铵可降低HCO3-4～6mmol/L，故如尿pH仍>5.5则为阳性。

　　 2.硫酸钠试验：

原理是在有贮钠因素情况下，硫酸钠的滴注增加到达远端的肾单位的Na ，并有效地被吸收，而SO 于难吸收的负离子，增加了管腔内的负电位，使肾小管上皮细胞与管腔的电位差加大，负电位促进H 的排泄(主要增加尿NH 4的排泄)，若对硫酸钠滴注无反 应，尿仍不能酸化，表明H 分泌缺陷，试验方法：试验前12h口服贮盐激素9-氟氢化可的松1mg，或在试验前12h以及2～4h前各肌注去氧皮质酮 5mg，试验前如采用低盐饮食则结果更为正确，4%Na2SO4 1000ml于40～60min内静脉滴注完毕，每升中加入30mEq的NaHCO3以避免由于迅速灌注Na2SO4发生中毒，尿标本应在灌注后连续3h 收集，正常人尿pH应降至5.5以下(常<5.0)，泌H 障碍以及电压依赖型则>5.5，但反漏型(梯度缺陷)亦可<5.5。

　　3.呋塞米试验：

肌注呋塞米2mg/kg(<40mg/kg)，髓襻Cl-吸收减少，远端小管及集合管Cl-增多，负电荷增加，与输注Na2SO4产生同样效果，方法简单，敏感，也较为可靠。

　　4.NaHCO3负荷试验：

反映集合管泌氢及维持H 梯度的能力，当有H 泵功能障碍或因电压依赖缺陷而影响泌氢时，尿中HCO3-缺少，使尿CO2压力不升高，尿与血CO2分压 差<20mmHg，反漏型则可>30mmHg，方法：静注1mmol/L的NaHCO3，3ml/min，每15～30min直立位排尿1 次，测尿pH以及CO2分压，当连续3次尿pH>7.8时，于二次排尿间抽血查CO2分压，再计算尿CO2分压与血CO2分压差值。

　　5.中性磷酸盐负荷试验：

原理与NaHCO3负荷试验相同，也用于区别反漏型dRTA。

　　小儿远端肾小管酸中毒疾病病因

一、发病原因

　　原发性dRTA为常染色体显性或隐性遗传，继发性dRTA者常是由于其他疾病影响到肾小管功能所致，可见于高丙种球蛋白血症、原发性甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、移植肾排斥反应、髓质海绵肾、梗阻性肾病、特发性高钙尿症肾钙化、Wilson病、失盐性先天性肾上腺皮质增生症、药物及毒素导致肾损害(如锂、两性霉素B、甲苯、地高辛等)。

　　常染色体显性遗传，是指缺陷基因呈显性表达，50%的子女都有发病可能性的遗传性疾病。基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病.常染色体显性遗传病其中有垂直传递.通常有以下几条规律：受累者的父母中有一方受累；受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均数相等；父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累；男女受累的机会相等；受累者子女中出现病症的发生率为50%。

　　一个人必须有异常等位基因的两个拷贝才会出现常染色体隐性遗传病。某些人群中可有高比率的杂合子或携带者。常染色体隐性遗传(AR)通常有以下规律：假如父母正常，孩子受累，那么父母都是杂合子，并且他们的孩子中平均有1/4的人会受累，1/2是杂合子，1/4正常；受累者和基因型正常的人结婚生出的孩子都将是表型正常的杂合子；受累者和杂合子结婚生出的孩子平均1/2将受累，1/2是杂合子；两个受累者结婚生出的孩子都将受累；男女受累的机会均等；杂合子表型正常，但属携带者.假如遗传病是由于某一特定蛋白质缺失所致(例如酶)，那么携带者一般来说这种蛋白质的量会减少.假如已经知道突变的部位，分子遗传学分析可以鉴定表型正常的杂合子个体。近亲婚配在常染色体隐性遗传病中有重要作用。

　　二、发病机制

　　1、发病机制：

dRTA的主要缺陷在于远端小管泌H 功能的不足。肾皮质集合管上皮细胞中存在一种间介细胞(intercalatedcell)，其腔膜上有H -ATP酶(质子泵)，能分泌H ，H 与管腔内的NH3和NaHP04结合后以NH 4和H2PO-4形式排出体外。而髓质集合管主细胞(principalcell)具有吸收钠、排出钾的作用。这两种细胞的功能障碍可导致泌H 不足，目前认为有以下几种机制：

　　(1)分泌型(secretorydefect)：H -ATP酶功能障碍，小管上皮不能分泌H 。

　　(2)反漏型(gradientdefect)：细胞膜缺陷使H 通透性增高，H 反流入小管上皮细胞。

　　(3)速率依赖型(rate-dependentdefect)：质子泵泌H 速率下降。

　　(4)电压依赖型(voltage-dependentdefect)：使管腔内负电位差减低。原发性dRTA的基因突变有两种。常染色体显性遗传主要涉及细胞Cl-HCO3-阴离子交换转运蛋白(AE1)基因的突变。常染色质隐性遗传则涉及质子泵B亚基的缺陷(ATP6B1)。

　　2、病理生理：

　　(1)酸中毒：正常情况下，在远端肾小管和集合管是通过H -Na 交换分泌H ，以调节酸碱平衡。本病时远端肾小管排H 障碍，H 在体内积聚，尿NH 4和可滴定酸(TA)排出减少，引起代谢性尿酸化障碍和酸中毒。

　　(2)低钾血症：由于远端肾小管H -Na 交换减少，导致K -Na 交换占优势，使大量K 丢失，造成低钾血症。长期低钾使远端肾小管浓缩功能受损，出现多饮、多尿。

　　(3)高氯血症：同时Na 回吸收减少，引起低钠血症和继发性醛固酮增多，以增加Na 和Cl-的吸收。Cl-的潴留造成高氯血症。

　　(4)肾结石和肾钙化：持续酸中毒导致机体动用骨缓冲系统，骨中的钙、磷游离入血，尿钙排出增加，血钙降低，因而刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，促进骨质溶解破坏，减少骨质生成，使尿钙进一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低。碱性尿有助于浓度增高的尿钙、尿磷形成肾结石和肾实质钙盐沉着，继而引起肾间质损害，最终导致肾功能不全，枸橼酸盐是尿钙溶解的重要因素，酸中毒时，枸橼酸盐排出减少，重吸收增加，促进肾钙化。

　　小儿远端肾小管酸中毒预防

继发性RTA可见于肾小管间质性肾炎、原发性甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、肝硬化、慢性活动性肝炎、锂中毒等，因此，积极治疗和防治上述疾病为预防继发性RTA的可靠方法。

　　肾小管间质性肾炎：主要在于避免或及时去除病因。当机体发生可以诱发TIN的原发病时，在积极治疗原发病的同时，应该动态观察与TIN有关的指标。老年人肾脏疾病患者，糖尿病患者等，应该尽量避免使用肾毒性药物。由代谢异常引起的高尿酸血症、高钙血症、恶性肿瘤患者(尤其是化疗期间)、使用肾脏毒性药物的患者等，在没有水潴留的情况下，应该注意水化尿液。

　　原发性甲状腺功能亢进：情志因素在甲亢的发病中具有重要的作用。《济生方.瘿瘤论治》说：“瘿瘤者，多由熹怒不节，忧思过度而成斯疾焉。”所以，要预防甲亢，那么我们在日常生活中首先应保持精神愉快、心情舒畅。其次合理饮食避免刺激性食物，同样是重要的预防措施。同时起居有规律，勿枉作劳;扶助脾胃，增强体质提高自身的免疫力和抗病能力等都很重要。

　　维生素D中毒：控制预防量，注意维持水、电解质平衡。家长在给孩子服用维生素D时应按医嘱服用，不可随意加量。如已出现D中毒的现象，应立即去附近医院就诊，停服维生素D，并吃含钙少的食物，少晒太阳。必要时按医生的嘱咐服药，增加钙的排泻，减少钙的吸收，逐渐使病情好转。

　　肝硬化：长期饮酒可导致酒精性胃炎甚至酒精性肝硬化。饮酒还会引起上腹不适，食欲减退和蛋白质与维生素B族缺乏。另外酒精对肝细胞有直接毒性作用。

　　小儿远端肾小管酸中毒鉴别诊断

小儿远端肾小管酸中毒dRTA临床上应与肾小球性酸中毒、各种佝偻病、家族性周期性麻痹相鉴别。

　　1、肾小球性酸中毒：既往有肾脏疾病史，有明显尿异常，常伴贫血与高血压，血Cr-多正常而血肌酐增高，血与尿pH一致性降低。

　　2、家族性低磷血症性抗维生素D佝偻病：佝偻病症状与体征突出，但无酸中毒及其他dRTA表现。血清骨碱性磷酸酶是目前检查和诊断佝偻病的常用指标，具有灵敏特异简便快速的优点。正常值范围：小于或等于200U/L。

　　3、家族性周期性麻痹：有家族史，男性多见，尿检正常，无酸中毒，发作之前常有饱餐、高糖饮食、剧烈运动、外伤、感染等诱因。

　　小儿远端肾小管酸中毒检查

一、实验室检查

　　1、尿电解质及尿阴离子间隙：dRTA大多有尿钠排泄增多以及尿钙增高，尿Ca/Cr>0、21，24h尿钙>4mg/(kg·d)。尿阴离子间隙=Na K -Cl-可反映尿NH 4水平，为正值时提示尿NH 4排泄减少。

　　2、尿液酸碱度(pH)测定：尿pH反映尿中H 量，dRTA时，尽管血pH<7、35，但尿ph仍≥6、0，并且还可高达6、5，7、0以上。测定尿ph必须采用ph计，ph试纸以及尿液分析仪测定的结果不够准确。只测定尿ph有一定局限性，尿ph<5、5并不能说明尿酸化功能一定完好，如患儿有泌NH3障碍，但由于少量H 不能与NH3结合成NH 4，尿pH仍可<5、5，因此应同时测定尿ph与尿nh 4，以综合分析、判断。

　　3、尿可滴定酸及尿NH 4的测定：远端肾小管分泌的H 大部分与NH3结合成NH 4排出，另一部分以可滴定酸的形式排出。因此，尿可滴定酸与NH 4之和代表肾脏净酸排泄量。在体内酸性物质增多时，正常人尿pH可<5、5，尿中可滴定酸及NH 4排出率可分别达25μmol/min及39μmol/min，在远端肾小管酸中毒时，两者均明显降低。

　　4、血气分析及电解质：dRTA的典型改变为高氯血症性阴离子间隙正常的代谢性酸中毒。不完全性dRTA可表现为代偿性代谢性酸中毒或正常。血阴离子间隙(aniongap，AG)=Na K -(C1- HCO3-)，正常为8～16mmol/L，增高表明体内无机酸根(如硝酸根、硫酸根)或(和)有机酸根离子等酸性产物潴积，RTA时C1-代偿了HCO3-的减低，因而AG正常。血钾降低也是dRTA的重要表现，甚至为不完全性dRTA的惟一表现。血钠及血钙可正常或降低。

　　5、尿二氧化碳分压检测：正常人给予碳酸氢钠或中性磷酸盐后，到达远端小管的HCO3-或HPO42-增多，前者与H 结合生成H2CO3；后者与H 结合生成H2PO4-，再与HCO3-生成H2CO3，进而生成CO2，使尿CO2分压增高。dRTA时由于泌氢障碍，尿CO2不升高，尿CO2分压与血CO2分压差值<20mmhg，正常人>30mmHg。

　　6、24h尿枸橼酸：dRTA时常减低。当测定24h尿枸橼酸排泄量小于320mg时称为低枸橼酸尿。

　　二、辅助检查

　　影像学检查可了解骨病情况并发现肾结石，超声波检查可了解肾脏有无钙化及结石，心电图检查可发现电解质紊乱，如低钾血症和心脏损害等。