小儿急性髓样白血病

　　一、症状

　　临床以感染，出血，贫血和髓外组织器官浸润为主要表现，病情进展迅速，自然病程仅有数周至数月。

　 1、 贫血

儿童AML开始表现不同程度苍白、无力、心悸、气短、这些症状由于贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，而血象改变是继发于白血病细胞浸润骨髓，使正常血细胞减少。少数病例可在确诊前数月至数年先出现难治性贫血(RA)，以后再逐渐发展成AML(但绝少发展为ALL)。

　　2、 发热和感染

感染可发生在体表、体内任何部位。

　　3、 出血

约60%的初诊AML有不同程度的出血，皮肤黏膜(鼻、口腔及牙龈)出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。M3型常合并严重的出血和DIC。

　　4、 白血病浸润表现

AML髓外浸润可发生在本病各亚型。

　　皮肤浸润 M4型、M5型多发生小婴儿伴高白细胞、皮肤浸润及伴CNSL。外观呈斑丘疹、结节状或肿块，色泽紫红，可多发而布及全身或少数几个散布于体表，且对放疗敏感。

　　口腔牙龈改变 25%～50%的M5和M4患者可因白血病浸润出现牙龈增生，严重者牙龈肿胀如海绵状，表面破溃出血，但AML其他亚型牙龈增生少见。口鼻黏膜、扁桃体或舌体浸润则较不多见。

　　肝、脾、淋巴结肿大 见于约40%的病例(M5型较多见)，与ALL相比其发生率较低，淋巴结从黄豆、花生米大到鸽蛋大小不等，圆而饱满，质韧无触痛，常见于颈部、腋下及腹股沟部，淋巴结、肝、脾肿大也不如ALL明显。巨大肝、脾肿大仅见于小婴儿AML。

　　骨关节痛 AML骨痛、关节痛不如ALL常见。骨关节痛易发生在肋骨、脊椎骨，或肢体长骨及肘、踝等大关节，偶尔可出现骨坏死，但关节渗液稀见。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍。小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。胸骨压痛是常见体征，有助于白血病诊断。

　　中枢神经系统受累(CNSL) 初诊AML的发生率不详，但包括复发时的全病程CNSL总发生率儿童为5%～20%，成人约15%，明显低于ALL。CNSL以浸润软脑膜为主。临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等。

　　眼部症状： 绿色瘤，ML、M2型多见。常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和副鼻窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。　AML视网膜、脉络膜浸润比ALL少见，可合并出血或引致失明，眼底浸润往往提示合并CNS受累。

　　AML还可以发生心脏、心包、肺、胸膜、肾及胃肠等各种器官、组织的浸润，但一般很少导致出现临床症状。睾丸、前列腺、卵巢、子宫浸润较少见。

　　二、诊断

　　根据典型的临床表现及实验室检查AML的诊断并不困难。血或骨髓原始粒(或单核)细胞≥20%，可诊断为AML.当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异t(8;21)(q22;q22)，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞<20%，也应诊断为AML.

　 　1.AML的ML-M7 7个亚型诊断

1986年天津白血病分类分型讨论会综合国内外关于白血病分型的新发展，对20世纪80年代的建议做了若干修改，将AML分为ML-M7 7个亚型：

　　(1)急性粒细胞白血病未分化型(ML)：

约占所有AML的20%。骨髓中原粒细胞(Ⅰ Ⅱ型)≥90%(非红系细胞)，早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

　　(2)急性粒细胞白血病部分分化型(M2)：

约占30%~40%。分以下两个亚型：

　　①M2a：骨髓中原粒细胞(Ⅰ Ⅱ型)>30%～<90%，单核细胞<20%，早幼粒细胞以下阶段>10%。

　　②M2b：骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞>30%。

　　(3)急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)：

约占5%~10%。骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，>30%，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒。可分2个亚型：

　　①粗颗粒型(M3a)：嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合。

　　②细颗粒型(M3b)：嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

　　(4)急性粒-单核细胞白血病(M4)：

约占15%~20%。依原粒和单核细胞系形态不同，可包括下列4种亚型：

　　①M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞>20%。

　　②M4b：原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞>20%。

　　③M4c：原始细胞既具粒系，又具单核细胞系形态特征者>30%。

　　④M4ED：除上述特点外，有粗大而圆的，嗜酸颗粒着色较深的嗜酸粒细胞，占5%～30%。

　　(5)急性单核细胞白血病(M5)：

约占10%。分2个亚型：

　　①未分化型(M5a)：骨髓中原始单核细胞(Ⅰ Ⅱ型)Ⅰ>80%。

　　②部分分化型(M5b)：骨髓中原始和幼稚细胞>30%;原单核细胞(Ⅰ Ⅱ型)<80%。

　　(6)红白血病(M6)：

约占5%。M6型胎儿血红蛋白(HbF)和血红蛋白H(HbH)多增高。骨髓中红细胞系>50%，且常有形态学异常，骨髓非红细胞系原始粒细胞(或原始 幼单核细胞)Ⅰ Ⅱ型>30%;若血片中原粒(Ⅰ Ⅱ型)(或原单)细胞>5%，骨髓非红系细胞中原粒细胞(或原始 幼单核细胞)>20%。

　　(7)巨核细胞白血病(M7)：

约占1%。M7可发生在3岁以下婴儿，特别是伴Down综合征。 外周血有原巨核(小巨核)细胞;骨髓中原巨核细胞≥30%。原巨核细胞有组化电镜或单克隆抗体证实;骨髓造血细胞少，往往“干抽”，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。

　　2. 1990年10月伦敦会议提出了M0型以下诊断标准

　　急性髓细胞白血病微分化型(FAB-M0型)：约占所有AML的2%~3%。原始粒细胞在光镜下无法区别，其髓系特征需由电镜POX证实阳性颗粒或免疫学方法检测出髓系单克隆抗体才能诊断。

　　(1)形态学上呈原始细胞特征：

胞浆大多透亮或中度嗜碱，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，类似急淋L2型。

　　(2)细胞化学：

髓过氧化酶及苏丹黑B染色<3%。

　　(3)免疫学：

髓系标志CD33及(或)CD13可阳性;淋系抗原阴性，分别有CD7 、TdT 。

　　(4)电镜：

髓过氧化酶阳性。 M0型不正常染色体表达：-5或del(5)，-7或del(7)。M0型在儿童很少见。 AML的组织化学染色特征见表9。

　　3.我国目前使用的FAB分类

根据白血病细胞的分化程度和主要的细胞类型分为M0至M7八个类型。

　　一、发病原因

　　可能的发病因素包括以下几方面。

　　可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

　　(1)环境因素

　　辐射因素：接受X线诊断与治疗、32P治疗、原子弹爆炸的人群白血病发生率高。二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后，当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。

　　化学因素：苯、抗肿瘤药如烷化剂和足叶乙甙、治疗银病的乙双吗啉等均可引起白血病。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

　　(2)感染因素

　　病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实。在人类已证实，成人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴细胞白血病。在小儿白血病尚未证实有特异病毒感染所致。已知儿童Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。总之，白血病的造血干细胞紊乱病因是多因素的，有外因有内因，内外因相互作用。外因有理化、病毒等，内因有染色体改变、DNA修复异常、免疫功能失衡等。尽管在先天性综合征中白血病发生率增高，但多数白血病可能是后天获得性的。有关白血病的确切病因，人们还在不断努力探索研究中。

　　(3)先天性基因(遗传)因素

　　有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2～4倍。单卵双胎中一个发生白血病后，另一个发生白血病的机会高达25%;发病年龄越小，另一个发病的机会越高;当发病年龄>7岁时，另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了。ANLL的染色体改变与许多临床特征有关。ML：t(9;22)、inv(3)。M2：t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3：t(15;17)。M4：t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0：inv(16)、del(16)。M5a：t(11q)。M5b：t(3;16)。M6：t(3;5)。M7：inv(3)。根据诊断筛查时的遗传学特征可将AML进行危险度分组，以便于后期的治疗策略制定.参考NCCN (2010)建议的危险度分组：预后良好组、中等预后组、预后不良组。

　　先天性疾病：如Fanconi贫血、Downs综合征、Bloom综合征等，白血病发病率均较高。

　　(4)其他血液病

　　某些获得性疾病可转化为AML，最常见的是骨髓异常增生综合征(MDS)转化为AML以往曾将转化前的MDS称之白血病前期。由MDS转化的白血病绝大多数为AML其他如真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化等骨髓增生性疾病在病程后期均有转化为AML的可能，少数不典型的再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症也可转化为AML。

　　二、发病机制

　 1.有关白血病发病机制的研究甚多

包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能，即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可导致肿瘤监控能力丢失，使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置，使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8;14)这个染色体易位上，免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分，导致Burkitts淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内，导致基因重排和嵌合蛋白。

　　2.癌基因的激活

近年来通过分子遗传学研究证实，人类肿瘤与癌基因有着密切的关系，几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上，一个核苷酸发生突变，使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝，结果基因产物增加，导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上，使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。

　　3.髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征及临床意义

　　依据WHO分型，髓系恶性肿瘤包括了急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生异常综合征(MDS)在内的一系列累及骨髓髓系细胞的恶性疾病。由于髓系恶性肿瘤的细胞遗传学特征在疾病的诊断与预后评估方面的应用价值远远大于免疫分型及形态学分类，因此，目前的分型中已将某些特殊类型的疾病根据遗传学特征单独分离出来成为一个独立的亚型。79%～85%的儿童AML伴有染色体异常。55%的AML病例只以单独异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。与ALL染色体改变不同的是AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，数量畸变较之淋巴系统血液病无论从种类上，还是从临床意义上都相对次要。

　　小儿急性髓样白血病预防

　　1.避免接触有害因素避免接触有害化学物质

电离辐射等引起白血病的因素，从事放射线工作的人员，以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护，加强预防措施。避免环境污染，尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感，易受伤害，妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线，否则胎儿的白血病发病率较高。

　　2.大力开展防治各种感染性疾病

尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药，慎用细胞毒药物等，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。

　　3.做好优生工作

防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

　　4.加强体育锻炼

注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。禁止服用对骨髓细胞有损害的药物如氯霉素、乙双吗琳等。

　　小儿急性髓样白血病鉴别

　 1.急性淋巴细胞白血病

骨髓增生极度或明显活跃，少数病例是增生活跃，以原始和幼稚淋巴细胞为主，大于30%，可高达50%一90%胞核形态不规则，可有凹陷、折叠、切迹、裂痕，红细胞系统、粒细胞系统增生受抑制，巨核细胞系减少或不见，血小板减少，退化细胞增多。

　　2.传染性单核细胞增多症

临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大;血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。

　　3.类白血病反应

常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别。类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。诊断时仔细询问病史并进行相应的实验室检查容易鉴别。

　　4.神经母细胞瘤

神经母细胞瘤的患儿常以眼眶部骨浸润为首发表现，需与AML的绿色瘤相鉴别。

　　5.恶性组织细胞病

临床上可出现发热，贫血，出血，肝、脾和淋巴结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提供一定证据。

　　6.骨髓增生异常综合征

本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别，而且有20%～30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血，红系如比例过高(>60%)或过低(<5%)，出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单 幼单)的比例<30%，因而不能诊为急性白血病。

　小儿急性髓样白血病检查

　　血象：贫血和血小板减少极其常见(占75%~90%) 半数AML患者白细胞数增高，多在10*109 /L~100*109 /L之间，20%的病例甚至>100*109 /L。部分患者白细胞数可正常，少数病人(常为M3型或老年病例)白细胞数< 4.0*109 /L。80%患者血红蛋白低于正常值，甚至出现严重贫血，网织红细胞常减少。血小板数多数患者减少，少数正常或轻度增高。

　　骨髓象 多数患者高度增生，正常造血细胞被白血病细胞取代;少数患者骨髓增生低下，但原始细胞仍在30%以上。如胞浆内发现Auer小体，更有助于排除ALL而确诊为AML。

　　白血病精确的诊断分型是正确选用化疗方案的前提。目前国际上通用的是细胞形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子遗传学(Molecular)分型，即我们常说的MICM分型所以，如果考虑是白血病，需要做上述检查，一是确诊白血病，二是确定白血病类型，选择治疗方案和判断预后。

　 1.细胞组织化学染色

AML的不同亚型其细胞化学染色特点不尽相同，因此AML的细胞化学染色对该病的诊断十分重要。

　　2.染色体

79%～85%的儿童AML伴有染色体异常。其中约半数AML病例只以单独核型异常出现，其余伴有附加异常。采用高分辨技术，核型异常发现率高达90%以上。AML的染色体异常以结构畸变为主，高达39种之多，某些特殊的结构异常，如t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q11-12)和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11)，与良好预后相关。由于染色体核型异常在AML的诊断和预后意义判定上的价值远较免疫分型重要。

　　(1)特异性染色体结构重排：

　　t(8;21)(q22;q22)是AML中最常见的特征性染色体异常之一，儿童患者疗效差，预后不良。

　　t(15;17)(q22;q21)与PML-RARA：可见于70%的APL患者，分子检测显示100%APL具有t(15;17)，由于它从未见于其他白细胞亚型和肿瘤，因此成为APL高度特异性细胞遗传学标志。本组患者总的疗效好，生存期长。

　　t(9;11)(p22;q23)：是11q23异常中最常见的易位形式。75%为AML-M5型，尤以M5α常见。总的预后良好。但患者的年龄，白细胞计数，有无中枢神经系统累及也决定了患者的预后差异。

　　t(10;11)(p11-15;q23)：主要见于AML-M5型患者，儿童多见，80%患者<3岁。预后不良，2年无病生存率50%。易位导致MLL-ELL融合基因形成。

　　t(11;19)(q23;p13.3)：可见于ALL、AML-M4、M5、M1、M2，以小于1岁的婴儿多见。中位生存期17.6个月。

　　t(6;9)(p23;q34)：AML中占2%，主要为M2型，其次为M4。最初描述是以骨髓中正常嗜碱粒细胞增多为特征。20%患者有既往MDS病史。年轻患者(20～30岁)，预后差。

　　inv(3)(q21q26)：包括inv(3)(q21q26)，t(3;3)(q21;q11q26)，t(3;3)(q21;q26)，inv(3)(q21;q26)，del(3)(q12q21)，t(1;3)(p36;q21)等多种形式。此型约占1%AML，年轻患者，既往有MDS病史，可见于M1、M4、M6、M7等。

　　t(3;5)(q21;q31)：1/4患者为M6，与inv(3)不同的是患者血小板无增多，但有高风险发生Sweet综合征倾向。累及5q34 NPM基因。

　　t(9;22)(q34;q11)：少见类型，发生率少于1%，主要见于AML-M1，少数为M2。预后恶劣。

　　H.t(7;11)(p14;p15)：少见类型，绝大多数病例形态学上诊断为AML-M2，少数为M4型。临床上突出特征为三系病态造血并出现巨大的成熟粒细胞，伴有pseudo-pelger-huet核异常。

　　t(8;16)(p11;p13)：少见，以原始细胞吞噬红细胞为特征，但不伴嗜酸粒细胞增多。年轻患者居多，常有髓外浸润。预后差。

　　t(1;22)(p13;q13)：仅见于小儿M7，其中28%儿童M7和67%的婴儿M7。

　　t(16;21)(p11;q22)：年轻患者(MA 22岁)，FAB各亚型均见，预后差(MS 16个月)。

　　t(16;21)(q24;q22)：其融合基因AML1-MTG16产物功能与t(8;21)(q22;q22)的AML1/MTG8相似，可能为t(8;21)的变异。

　　del(20)(q11，2q13.3)可见于2%～3%的AML患者，预后差。

　　t(1;7)(p10;p10)通常有白前病史。

　　(2)染色体数目异常：

　　A.三体8：三体8是AML中最常见的数目异常，可见于20%的病例，作为一个孤立异常， 8经常出现于AML-M5、M4、M1，少见于M3。作为一个附加异常可见于各种类型。 8异常AML预后中等。

　　B.三体4：少见类型，多见于AML-M4，部分报道认为该易位的发生与既往致畸变剂接触史有关。多数合并额外染色体异常，如 8。病人预后差。

　　C.其他三体：21-三体作为一个孤立异常常见于AML-M2，预后差。 9， 22， 11， 13， 19， 6也有报道。

　　D.-7：检出频率仅次于三体8，伴单体7患者可能与接触化学或其他毒性物质有关。家族性白血病可见单体7。儿童单体7综合征表现为诊断时为白血病前期然后逐渐演变到AML，预后差，经常伴有感染。

　　E.-5/5q-：不及在MDS常见，常伴有1L-4、1L-5基因缺失。

　　3.免疫分型

FAB分型的主要依据为细胞形态学和组织化学，由于人为因素，诊断一致率有较大差别。免疫表型可以提示白血病细胞的分化系列及分化阶段，鉴别率高达98%。因此，对某些单纯以形态学难以分型的AML，如M0、ML、M7，急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia，AUL)、急性杂合型白血病(acute heterozygosis leukemia，AHL)等，免疫分型检查十分重要。但免疫分型对AML的预后价值不大。

　　4.其它辅助检查

　　⑴尿酸

高尿酸血症常见于白细胞数增高和诱导化疗期患者，且与肿瘤溶解有关但AML的高尿酸血症发生率比ALL低;

　　⑵凝血异常

出现DIC时可出现血小板减少，凝血酶原和部分凝血活酶时间延长，血浆纤维蛋白原减少纤维蛋白降解产物增加和凝血因子ⅤⅦ、Ⅷ、Ⅹ等的缺乏

　　⑶血清酶

　　①血清乳酸脱氢酶(LDH)可升高，尤其是M4、M5亚型，其增高程度一般也轻于ALL;

　　②血清溶菌酶(lysozyme)增高亦以M4、M5型多见;