小儿神经管畸形

　　小儿神经管畸形症状诊断

一、症状

　　1.发病年龄：原发性dRTA可以在生后即有临床表现，但出现典型症状时多在2岁以后。

　　2.慢性酸中毒表现：生长发育落后及厌食，恶心，呕吐，腹泻，便秘等慢性代谢性酸中毒表现，有时生长落后为惟一表现，不完全型dRTA可无酸中毒表现而仅出现低钾，肌无力或肾钙化。

　　3.尿浓缩功能减退 多饮，多尿，不明原因脱水，还可出现脱水热，休克，系由于低钾引起尿浓缩功能减退所致。

　　4.低钾血症：肌肉软弱无力甚至周期性瘫痪等低钾表现比较突出，系泌H 减少引起低钾血症所致，严重时影响心脏，出现期前收缩等严重心律失常和循环衰竭。

　　5.佝偻病表现：骨质脱钙，骨骼软化，骨骼畸形，前囟宽大且闭合延迟等佝偻病表现，维生素D治疗无效。

　　6.肾钙化与肾结石：肾结石常见于年长儿及成人，可与肾钙化同时或单独出现，并可伴有血尿，肾积水与泌尿道感染，结石多为磷酸钙，少数为草酸钙和鸟粪石，脓尿常持续存在，可能与肾钙化有关。

　　7.几种特殊的dRTA

　　(1)兼有近端肾小管性酸中毒和远端肾小管性酸中毒(Ⅲ型)：见于婴儿，可早至生后1月发病，随着年龄增长，HCO3-丢失可减轻。

　　(2)不完全性dRTA：可伴有肾钙化但无代谢性酸中毒，虽尿液酸化障碍，但排NH 4多，排TA少，大多在对完全性dRTA家族进行筛查时发现，也有不少为散发病例或继发于其他疾病。

　　(3)dRTA伴耳聋：为常染色体隐性遗传，男女均可患病，耳聋出现时间从新生儿期至年长儿不等。

　　(4)短暂性肾小管酸中毒：最早由Lightwood于1935年报道，酸中毒为一过性，可能是一些未被认识的环境因素所致，如维生素D中毒，磺胺药肾损害或汞中毒等，多在2岁左右自愈。

　　(5)继发性dRTA：见于多种全身性疾病或肾脏疾病，患者同时具有原发病的临床表现， 本病典型者诊断不难，根据生长发育落后，烦渴，多饮，多尿，顽固性佝偻病和肾钙化，肾结石等表现，血生化检查具备五低两高特征，即低血磷，低血钾，低血钙，低血钠和低二氧化碳结合力(或低血清pH值)以及高血氯，高血清碱性磷酸酶，且在酸中毒时，尿pH>6.0即可确定诊断，下述一些诊断试验主要用于酸中毒不明显的不完全性dRTA诊断，以及用于了解dRTA是泌H 缺陷，电压依赖性缺陷(高K 性dRTA)，还是梯度缺陷(反漏型)。

　　二、诊断

　　1.NH4Cl负荷试验：NH4Cl负荷试验通过服用酸性药物使肌体产生代谢性酸中毒，来测试肾小管泌氢功能，主要用于轻型或不完全性dRTA的诊断。

　　(1)三日法：口服氯化铵[0.1g/(kg·d)，分3次服用]或氯化钙[0.5g/(kg·d)，分3次服用]3天，当血气分析示pH<7.35，HCO3-<20mmol/L时，尿pH仍>5.5则说明存在肾小管酸化功能障碍，提示dRTA，试验中应避免出现严重酸中毒，血HCO3-不宜降得过低(<15mmol/L)。

　　(2)单剂简便方法：30min内口服氯化铵(0.1g/kg)，随后留6h尿测尿pH，由于此剂量氯化铵可降低HCO3-4～6mmol/L，故如尿pH仍>5.5则为阳性。

　　2.硫酸钠试验：原理是在有贮钠因素情况下，硫酸钠的滴注增加到达远端的肾单位的Na ，并有效地被吸收，而SO 于难吸收的负离子，增加了管腔内的负电位，使肾小管上皮细胞与管腔的电位差加大，负电位促进H 的排泄(主要增加尿NH 4的排泄)，若对硫酸钠滴注无反 应，尿仍不能酸化，表明H 分泌缺陷，试验方法：试验前12h口服贮盐激素9-氟氢化可的松1mg，或在试验前12h以及2～4h前各肌注去氧皮质酮 5mg，试验前如采用低盐饮食则结果更为正确，4%Na2SO4 1000ml于40～60min内静脉滴注完毕，每升中加入30mEq的NaHCO3以避免由于迅速灌注Na2SO4发生中毒，尿标本应在灌注后连续3h 收集，正常人尿pH应降至5.5以下(常<5.0)，泌H 障碍以及电压依赖型则>5.5，但反漏型(梯度缺陷)亦可<5.5。

　　3.呋塞米试验：肌注呋塞米2mg/kg(<40mg/kg)，髓襻Cl-吸收减少，远端小管及集合管Cl-增多，负电荷增加，与输注Na2SO4产生同样效果，方法简单，敏感，也较为可靠。

　　4.NaHCO3负荷试验：反映集合管泌氢及维持H 梯度的能力，当有H 泵功能障碍或因电压依赖缺陷而影响泌氢时，尿中HCO3-缺少，使尿CO2压力不升高，尿与血CO2分压 差<20mmHg，反漏型则可>30mmHg，方法：静注1mmol/L的NaHCO3，3ml/min，每15～30min直立位排尿1 次，测尿pH以及CO2分压，当连续3次尿pH>7.8时，于二次排尿间抽血查CO2分压，再计算尿CO2分压与血CO2分压差值。

　　5.中性磷酸盐负荷试验：原理与NaHCO3负荷试验相同，也用于区别反漏型dRTA。

　　小儿神经管畸形疾病病因

一、发病原因

　　研究DNT病因，有必要搞清楚神经胚胎发育的正常过程。在人类胚胎发育第16天脊索上方外胚层增厚形成神经板，然后两侧神经板增高形成神经褶并向中线靠拢，融合形成神经管。神经管融合最初出现在第22天，位于第3体节水平，即未来脑干形成区域，融合是从视原基部位开始，并自脑干和视原基部位向头和尾两个方向发展。前神经管于胚胎发育第23～26天闭合，若闭合不全则形成颅裂及无脑畸形。而后神经管于胚胎发育第26～30天闭合，若闭合不全则形成脊柱裂。

二、发病机制

　　DNT是一种多基因遗传病，其发病机制是极其复杂的，是多方面的，许多因素的干扰都会影响发病过程，根据动物实验、临床观察和流行病学研究认为DNT是遗传因素和环境因素(子宫内环境)共同作用的结果：

　　1、遗传因素：

在DNT发病机制研究中，很难把多基因作用与复杂的环境因素作用区别开来，如某些家族可能与共同生活的环境有关。这样，在发病机制中通常把某些特征归结为基因因素作用的结果，比如不同地区和种族人群DNT发病率的改变，近亲婚配DNT发病率高，DNT家族内的复发危险度高等。

　　家系研究表明，有DNT家族史的孕妇，其DNT婴儿的出生概率比一般人群高。Cater及Evans的研究认为，只要父母一方有过DNT病史，则其后代DNT的发病率为3%，明显高于一般人群。有过2次及以上DNT生育经历的母亲再生育DNT婴儿的危险性则提高10%。另外，双胎中DNT的发病率比一般人群要高，且单卵双胎又比双卵双胎DNT发病率高。

　　这些研究结果均支持遗传因素对DNT的作用。有关DNT的遗传学研究结果不能用孟德尔遗传法则的单基因突变来解释，而是有多对基因遗传的基础，即微效基因。各微效基因间无隐性或显性差别，其作用是累积的，效应累加和环境因素作用达到一定阈值即可发病。因而DNT的发生是多基因遗传所致，至于遗传因素对于DNT发生有多大作用，则尚未定论。

　　2、环境因素：

环境致畸因子在妊娠早期，通常在3个月内作用于母体，导致神经管发育过程中出现障碍而发生畸形。与DNT有关联的常见环境因素包括母亲孕早期叶酸和其他多种维生素缺乏，锌和其他微量元素缺乏，严重妊娠反应，病毒感染，服用某些药物，酗酒，放射线照射，以及接触某些化学物质等。

　　(1)叶酸缺乏：研究较多的是母亲孕早期叶酸和其他多种维生素(包括维生素A、B1、B2、C、D、E、烟酸等)的缺乏与DNT发生的关系，尤其是叶酸与DNT关系，自20世纪80年代以来已取得突破性进展。现已确定妇女怀孕早期叶酸缺乏是DNT发生的主要原因。摄入不足、吸收不良、代谢障碍或需要增加等多种原因都可导致叶酸缺乏，致使DNk合成障碍，从而影响细胞分裂与增殖。

　　叶酸是一种水溶性维生素，是胎儿早期神经发育必需的一种营养物质。怀孕早期正值胚胎分化、胎盘形成阶段，细胞生长、分裂十分旺盛，如果孕妇叶酸缺乏，将影响胎儿神经系统雏形-神经管的正常发育，以后则将使颅骨或脊椎骨融合不良，出现DNT，而引起自发性流产、死胎。

　　(2)锌缺乏：母亲孕早期锌缺乏也是引起胎儿发生DNT的一种环境因素。其他微量元素如铜、钙、硒等的摄入不足也可诱发DNT，但其确切作用尚不清楚。

　　富含锌的食物有：瘦牛肉、猪肉、羊肉、鸡心、鱼、牡蛎、蛋黄、脱脂奶粉、小麦胚芽、芝麻、核桃、豆类、花生、小米、萝卜。

　　(3)严重妊娠反应：至于严重妊娠反应诱发DNT的原因，可能是因为严重呕吐使水分丢失引起一时性脱水，造成微量元素(如锌)或维生素(如叶酸)缺乏所致。

　　在妊娠早期(停经六周左右)孕妇体内绒毛膜促性腺激素(HCG)增多，胃酸分泌减少及胃排空时间延长，导致头晕乏力、食欲不振、喜酸食物或厌恶油腻恶心、晨起呕吐等一系列反应，统称为妊娠反应。这些症状一般不需特殊处理，妊娠12周后随着体内HCG水平的下降，症状多自然消失食欲恢复正常。

　　严重妊娠反应：少数孕妇反应特别严重呈持续性呕吐，甚至不能进食、进水，称为“妊娠剧吐”。呕吐出食物外，还有粘液性泡沫，也可能有胆汁或血性物。由于呕吐频繁，孕妇处于失水状态。如果病情继续恶化，将发生抽搐、昏迷、黄疸等严重症状，甚至造成死亡。一旦发病，需到医院及时就诊。

　　(4)病毒感染：病毒学研究表明，母亲孕早期感染巨细胞病毒或甲型流感病毒可以引起胎儿中枢神经系统发育障碍，可发生DNT。

　　巨细胞病毒(Cytomegaoviyns，CMV)是一种疱疹病毒组DNA病毒。分布广泛，其他动物皆可遭受感染，引起以生殖泌尿系统，中枢神经系统和肝脏疾患为主的各系统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡。

　　甲型流感病毒为常见流感病毒，感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的肺炎，严重者心、肾等多种脏器衰竭导致死亡，病死率很高。此病可通过消化道、呼吸道、皮肤损伤和眼结膜等多种途径传播。

　　(5)弓形体感染：妊娠早期弓形体感染也可能导致DNT。

　　任何动物食入弓形虫的包囊，卵囊或活体，都能受到感染而患弓形虫病。猫科动物的粪便中，常带有卵囊。可以污染草原、牧场、蔬菜、水果等。猫的身上和口腔内常常有弓形虫包囊和活体。直接接触猫易受感染。狗是弓形虫的中间宿主，也可以传染弓形虫，但是它的粪便和排泄物却都没有传染性，所以单纯和狗接触不会感染弓形虫病。其他家畜、家禽，如：鸡、鸭、鹅、猪、牛、马、羊等动物体内有时带弓形虫包囊和活体。所以食用肉、蛋奶也可能感染，鱼肉体内有时也有弓形虫包囊或活体。鱼也是一个传染源，另外某些吸血昆虫，叮咬人时也可以感染。

　　人和人之间也可以互相传染。怀孕妇女，可以把弓形虫通过胎盘传染给胎儿。患弓形虫病的妇女，在怀孕期如果有血播期(即弓形体、燕形体、尖形体活动)胎儿一定被感染。所有胎儿80%为隐伏性的慢性弓形虫病患者，携带终生。还有一部分成为多病型体质，实际是多病型弓形虫病患者。很少一部分成为死胎畸形、弱智。在哺乳期，因婴儿成为“带病免疫”者，所以尽管母乳中带有弓形虫，婴儿并无大碍，每喂一次奶，便接种一次活疫苗。婴儿可以照常发育成长。但症状轻重不一。

　　(6)服用抗癫痫药物：患有癫痫的孕妇服用丙戊酸、苯巴比妥和苯妥英钠等抗癫痫药物，其后代容易发生DNT。

　　(7)服用避孕药：孕早期口服避孕药，服用某些抗肿瘤药物如氨甲蝶呤、腺嘌呤和巯基嘌呤等，以及大量或持续应用可的松或泼尼松龙(强的松龙)，均可以诱发DNT。其作用机制可能是与干扰叶酸代谢有关。

　　(8)放射线照射：母亲孕早期腹部或盆腔接受射线照射，其胎儿中枢神经系统发育往往受到影响，有的发生DNT。

　　小儿神经管畸形预防

继发性RTA可见于肾小管间质性肾炎，原发性甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进，维生素D中毒，肝硬化，慢性活动性肝炎，锂中毒等，因此，积极治疗和防治上述疾病为预防继发性RTA的可靠方法。

　　小儿神经管畸形鉴别诊断

颅裂如发生在面部，若从鼻孔脱出，易错误认为是鼻息肉，应注意鉴别。

　　鼻息肉是由于鼻粘膜长期炎性反应引起组织水肿的结果。鼻息肉多来源于中鼻道窦口、鼻道复合体和筛窦，高度水肿的鼻粘膜由中鼻道、窦口向鼻腔膨出下垂而形成息肉。前鼻镜检查可见鼻腔内有一个或多个表面光滑呈灰白色或淡红色、半透明的新生物，如新鲜荔枝状或去皮葡萄状或呈储水橡皮袋状。触诊时柔软，可移动，不易出血，不感疼痛，根据上述典型发现，诊断较易。

　　根据临床表现和辅助检查诊断一般不难。颅裂多发生于中线，但少数可沿骨缝发展，颅骨X线片可助鉴别。

　　小儿神经管畸形检查

一、实验室检查

　　1、血液检查：外周血象白细胞显著增高，提示并发感染。

　　2、脑脊液检查：脑脊液白细胞显著增高，提示颅内感染。

　　二、辅助检查

　　1、颅骨X线片可以显示颅裂与颅骨缝以及主要颅内静脉窦的关系。

　　2、CT及MRI可显示囊内容物。CT、MRI扫描可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况，以及局部粘连等病变。

　　3、脊柱X线平片显示椎板棘突缺如，椎弓根间距增宽，骨质缺损部位与软组织肿物相连接。