老年人真性红细胞增多症

　　 一、症状

　　起病隐匿，常在血常规检查时偶被发现。有些病例在出现了血栓形成和出血症状后才明确诊断。主要临床表现有以下几方面：

　 　1.血管与神经系统的表现

早期可有头痛、头昏、眩晕和耳鸣、疲乏、健忘、肢体麻木、多汗等。重者可出现盲点、复视和视力模糊等视觉异常。也可有心绞痛和间歇性跛行。该组症状主要是因红细胞数增加、全血容量增多和血黏度增高而导致的血管扩张、血流缓慢淤滞和组织缺氧所引起的。

　　2.血栓形成和栓塞症状

可发生在周围动脉、脑动脉和冠状动脉，引起偏瘫和心肌梗死等严重后果。血栓性静脉炎伴栓塞主要发生在肺部，但肠系膜、肝、脾和门静脉也可发生，可引起急腹症。当伴有血小板计数增高时，该组症状发生机会增加。

　　3.出血症状

血管充血、血管内膜损伤以及血小板第3因子减少等血小板功能紊乱可导致出血倾向。常见为鼻出血、牙龈出血和皮肤黏膜上的瘀点和瘀斑等。

　　4.组胺增高的表现

本症伴颗粒细胞增加，嗜碱粒细胞也增多，后者富含组胺。组胺释放增加可致消化性溃疡，故本症患者消化性溃疡发生率较正常人高4～5倍，溃疡所致的上消化道出血可威胁生命。皮肤瘙痒也常见，40%发生在热水浴之后，10%可伴荨麻疹。

　　最常见的体征是出血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和结膜充血，呈暗红色，如酒醉状。视网膜和口腔黏膜也显示充血。动脉血压升高。约3/4以上的患者可有脾脏肿大，由于继发性红细胞增多症通常无脾大，故脾大的体征有一定的鉴别诊断意义。脾大并非因血容量增加所致，故放血治疗时脾脏不会缩小。约1/3患者可有肝大，随疾病发展肿大逐渐明显。肝硬化可发生于晚期。肝脏和脾脏都不肿大的情况见于10%左右的病例。过度充血及髓外造血可能是引起脾脏肿大的主要原因。

　　 二、诊断

　　具有皮肤和黏膜玫瑰红色，脾脏肿大，全血细胞增多，尤以红细胞增多的三大表现，并伴有动脉血氧饱和度正常的典型病例，诊断不困难。1968年真性红细胞增多症研究组提出的诊断标准已被广泛采用。诊断标准如下：①红细胞总容量，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg(51Cr红细胞标记法);②动脉血氧饱和度≥92%;③脾脏肿大。

　　次要指标包括：①血小板数≥400×109/L;②白细胞数>12×109/L(无发热或感染);③中性粒细胞碱性磷酸酶积分>100(无发热或感染);④血清维生素B12>664.02pmol/L(900pg/ml)，未饱和维生素B12结合力>1623.12pmol/L(2200pg/ml)。凡符合诊断标准中主要指标的全部3项或符合主要指标中①、②项，再加次要指标中任何2项，诊断成立。如果暂时无条件测定红细胞总容量，可参考1971年Modan提出的诊断标准：A.血细胞比容男性>55%，女性>50%;B.无继发性或相对性红细胞增多症的明确原因;C.符合下列诸项中任3项，即白细胞计数>12×109/L(12000/mm3)(无发热、感染);血小板计数>300×109/L(30万/mm3);动脉血氧饱和度正常;中性粒细胞碱性磷酸积分>100;全骨髓增生，伴巨核细胞增多;脾脏肿大。

　　继发性红细胞增多症见于高山病、有右至左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾患、高铁血红蛋白血症、氧亲和力增加的血红蛋白病、吸烟引起的碳氧血红蛋白过多症、各种肿瘤特别是肝、肾、脑及子宫肿瘤以及肾盂积水、肾动脉狭窄、肾囊肿、肾上腺皮质功能亢进，以及长期应用雄性激素等。睡眠性呼吸暂停综合征亦可伴有红细胞增多。大多由于组织缺氧引起红细胞生成素增加，导致红细胞代偿性增多;红细胞生成素或红细胞生成素样物质异常增加引起红细胞增多症。相对性和应激性红细胞增多症见于严重脱水、烫伤、肾上腺皮质功能减退等以及神经质、肥胖、轻度肥胖的中年患者。上述大多有明显原因，全身血容量减少，不难与真性红细胞增多症鉴别。如果血容量减少，不难与真性红细胞增多症鉴别。

　　一、发病原因

　　病因不明。有关骨髓缺氧刺激红细胞产生过多;红细胞生成素(erythropoietin)的增多;红细胞寿命延长等假说均已被推翻。近年研究表明，红细胞寿命不延长，而是自主性红细胞生成过多;本病是发生在多能干细胞水平的克隆性疾病。患者的红细胞、粒细胞和血小板中仅含有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同工酶A型，而原纤维细胞和淋巴细胞中仍含有(G-6-PD)同工酶A、B型。说明红细胞、粒细胞和巨核细胞起源于同一异常的多能干细胞。造血细胞明显增生的可能机制为：①干细胞肿瘤性增殖失控;②有一种异常的髓系增殖因子的存在;③干细胞对红细胞生成素及其他的血细胞生成因子的敏感性增加。已有报道，患者的骨髓和单个核细胞在半固体培养中，甚至在无外源性红细胞生成素条件下，有红系祖细胞克隆形成单位(CFU-E)，称为内源性CFU-E。如在上述培养体系中加入红细胞生成素，则不仅CFU-E增加，并出现在G-6-PD同工酶A和B二型的克隆。表明有正常和异常的2种细胞克隆。有人设想，骨髓中正常的干细胞克隆被一未知机制所抑制，并引起异常细胞克隆的持续增殖，所生成的红细胞不能被红细胞生成素或红细胞生成因子所控制而呈自主性红细胞生成增加，同时还对红细胞生成素的生成有抑制，从而使正常红细胞系处于相对休止状态。此外，有人提出，患者血清中可能有一种因子刺激多能的和定向红系干细胞生成的影响。还有实验证明，红系祖细胞在各种培养体系中均能自发地分化、生长，对促红细胞生成素异常敏感，将抗红细胞生成素抗体加于培养体系，能抑制红系克隆形成，但不能清除。不过，也有人提到，在正常人与患者在细胞培养中对红细胞生成素剂量应答曲线的形状并无差异。表明，细胞对红细胞生成素敏感性无很大改变。

　　二、发病机制

　　发病机制仍未完全清楚。MeCulloch总结有关克隆性增生资料后认为真性红细胞增多症的异常克隆具有以下3个特点：①从单一细胞起源，持续增生;②异常克隆具有优势抑制正常克隆，晚期正常克隆消失;③异常克隆具有细胞遗传的不稳定性，临床上偶尔见到真红转化为急性白血病的病例。类似现象可见于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化伴髓样化生，McCulloch称之为“克隆性血液病”。

老年人真性红细胞增多症预防

　　因本病的病因不清，故对其预防主要在早期诊断与早期治疗方面。

　 　1.注意对危险因素的早期发现

对于颜面及四肢末端经常紫红的病人，不要误认为是颜面毛细血管扩张或情绪激动。对于经常发生头晕、头痛、眩晕、四肢麻木等神经系统症状也不要单纯考虑为高血压病或脑供血不足，如果经系统治无好转的病人，均要检查血常规、血流变，以早期发现红细胞的异常增高。

　　2.对于已确的病人要合理治疗

防止出现严重的并发症。对于已发生的动、静脉栓塞及主要器官梗死的病人要控制疾病的发展，加强器官的功能恢复，使病人的生活质量提高。

老年人真性红细胞增多症鉴别

　　如果有脾脏肿大，骨髓和血液中三系细胞增多，但红细胞增多程度不够明显，则必须考虑有慢性粒细胞白血病早期或骨髓纤维化早期的可能。但慢粒白血病早期阶段的特点是轻度红细胞增多而不是贫血。此外，10%～40%患者有明显的类似慢性粒细胞白血病的表现，以致鉴别困难，检测Ph染色体及中性粒细胞碱性磷酸酶活性有助于鉴别。当脾脏不肿大，白细胞和血小板不增多时，必须测定红细胞总容量。

老年人真性红细胞增多症检查

　　1.血液

静脉血呈特征性的暗、浓红色。红细胞容积明显增加，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg(正常男性28.27±4.11ml/kg，女性24.21±2.59ml/kg，铬标记红细胞法)。约2/3病例的血浆容积低于正常值的下限，未见超过正常值。血液黏滞性比正常高5～8倍。血液比重增高达1.070～1.080(正常1.052～1.058)。动脉血氧饱和度≥92%，若>92%，有助于与心肺疾患引起的继发性红细胞增多症鉴别。值得注意，血标本要及时送检，以免发生假性低氧血症。

　　2.血象

首次就诊时，红细胞计数大多在(6～10)×1012/L，甚至高达(12～15)×1012/L;血红蛋白浓度可达(180～260)g/L(18.0～26.0g/dl);血细胞比容0.60～0.80。红细胞轻度大小不等，偶见异形红细胞或幼红细胞。网织红细胞数正常。反复出血后，网织红细胞可增加。幼红细胞较易见，红细胞态如在缺铁性贫血时所见。白细胞计数大多高于正常，以25×109/L左右常见，少数达50×109/L以上，也有正常或减低。粒细胞数增加，有核“左移”现象，有时见到中性晚幼粒和中幼粒细胞、嗜酸和嗜碱粒细胞增多;未见到原粒细胞。血小板计数常增多(国内资料，约2/5病例有增多，国外统计资料，见于3/5～4/5病例)，通常在(300～1000)×109/L，个别超过3000×109/L，可见到巨型的和畸形的血小板及巨核细胞碎片。

　　3.骨髓检查

骨髓液涂片大多显示各系造血细胞显著增生，巨核细胞数量增加，体积变化;有核红细胞的百分比中度增高;粒系以中性晚幼粒及杆核粒细胞多见，嗜酸粒和嗜碱粒细胞稍增多。约90%患者在放血治疗前，骨髓细胞内外可染性铁已减少或缺如。骨髓细胞增生低下亦可见到。在骨髓活组织切片，10%～20%病例在病程早期有网硬蛋白增加和(或)纤维化。Barrlte等提出，骨髓活组织病理改变可分为4种：①经典的三系细胞增生伴有巨大的巨核细胞，几乎缺乏脂肪细胞;②红细胞及巨核细胞两系增生，巨核细胞成簇分布，脂肪细胞可增多;③红细胞及粒细胞两系增生伴少数不典型的巨核细胞;④单-红细胞系增生。骨髓电镜检查，原红及早幼红细胞有核膜深度反折，中性粒细胞核膜上有幕状突起。

　　4.染色体检查

近代研究表明，部分未经治疗的患者有多种非特异的常染色体畸变，最常出现的异常是5q-，20q-，C组附加染色体等。这项检查对预后判断有一定的价值。

　　5.红细胞系祖细胞培养

红细胞祖细胞在各种培养体系均能自发分化、生长，对促红细胞生成素异常敏感，所需甚微或可不加即能形成CFU-E。这项检查具有诊断价值。

　　6.红细胞生成素测定

采用放射免疫法测定，血浆和尿中红细胞生成素明显减少或缺如。此结果有区别于大部分的继发性红细胞增多症。

　　7.血清维生素B12和未饱和维生素B12结合力

在未经治疗的患者，这2项检查的数值均增高，但两者不平行，约2/3病例的未饱和维生素B12结合力增高，而维生素B12含量正常。这项检查有助于与继发性红细胞增多症鉴别，并可作为疗效及疾病活动的指标。

　　8.其他

血沉明显缓慢。中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多高于正常。血清和尿中尿酸量常增加。用氮-甘氨酸标记尿中尿酸，患者的快速峰与原发性痛风不同。红细胞寿命大多正常，血红蛋白生成率大约是正常的2.5倍。血浆铁更新率增快。出血和凝血时间正常。红系造血细胞的增殖细胞核抗原(PCNA)表在检测，可与反应性红细胞增多症加以区别。当血小板数显著增多时可能有假性高钾血症。血和尿组织胺高值很常见。

　　基础代谢轻度增高。