小儿播散性血管内凝血

　　一、症状

　　1.出血

发生率为80～90%，是本病诊断的重要依据之一。轻者可仅有少数皮肤出血点，重症者可见广泛的皮肤、粘膜瘀斑或血肿，典型的为皮肤大片瘀斑，血尿、呕血、便血、咯血、关节腔出血、颅内出血，创伤部位渗血不止。根据国内一组病例报道，出血部位中皮肤占85.1%，牙龈出血、鼻衄、伤口及注射部位出血60.1%，消化道46.8%、呼吸道23.4%，泌尿道19.1%，颅内13.8%，阴道6.4%，多部位占62.8%。

　　2.血栓

脏器栓塞症的发生率为20%～70%。

　　（1）皮肤血栓栓塞：

最多见，指端、趾端、鼻尖、耳廓皮肤发绀，皮肤黏膜出现坏死性紫癜、瘀斑，呈进行性增大和增多。

　　（2）肾血栓形成：

少尿、无尿、蛋白尿、氮质血症等急性肾功能衰竭表现最常见。

　　(3)肺血栓形成：

造成典型的肺透明膜综合征，多伴有明显的肺功能紊乱和低氧血症，表现为进行性呼吸困难、严重者并发肺出血。严重者可发生急性肺功能衰竭。

　　(4)胃肠道血栓形成：

表现为胃肠道出血、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和黄疸等。

　　(5)脑血栓形成：

表现为烦燥、嗜睡、意识障碍、昏迷、惊厥、颅神经麻痹及肢体瘫痪。

　　(6)心血管血栓形成：

可出现心搏出量减少，心音无力、低血压及心源性休克。

　　3.休克

休克在DIC时发生率为40%～70%。肢端发冷、青紫、少尿和血压下降。以血管内皮损伤引起的DIC较为多见。

　　4.红细胞机械性损伤引起的溶血

红细胞可发生变形，呈盔形、三角形或棘形等，经脾脏时遭破坏。可有黄疽、贫血、血红蛋白。

　　二、临床分型

　　1.按 DIC 发生快慢分型

　　急性DIC：占多数、发生急骤，进展迅速，后果严重。若处理得当，恢复亦快，尤多见于新生儿及早产儿。

　　其特点是 DIC 可在数小时或 1~2 天内发病。临床表现以休克和出血为主，病情迅速恶化。分期不明显。急性 DIC 患者可出现实验室检查明显异常，血小板计数减少、 FDPs 升高、 PT 延长、 TT 延长、 PTT 延长和 Fbg 浓度下降。由于急性 DIC 患者，在没有严重的肝炎情况下，常出现因子Ⅴ和 Fbg 的后天性缺乏，所以当 Fbg<100mg/dl 时，应与出血症状相联系，考虑急性 DIC 存在。

　　亚急性DIC：达数周，病情较缓和。

　　其特点是数天内渐形成 DIC 。患者的临床表现：介于急性与慢性之间。

　　慢性DIC：少见，发生缓慢，发展延缓，恢复亦慢，持续时间可迁延数月。

　　其特点是早期可见凝血时间缩短而无出血倾向。到后期有凝血障碍时，出现出血症状，轻者皮肤见出血点，重者出现大片瘀斑，并有呕血、咯血、便血、血尿、少尿或无尿，以及寒战、惊厥、昏迷、呼吸困难、发绀、腹痛、黄疸等症状。慢性DIC病人常见延续性及弥漫性血栓形成，而与急性DIC不同，一般不出现致命性暴发性出血，也有人称之为“代偿性DIC”。 慢性 DIC 在一定条件下，可转为急性型。

　　2.DIC 的分期

　　(1)高凝血期：

当促凝物质进入血液循环后，使血液凝固性增高，或某些激活凝血因子的物质进入血循，此时临床可无出血症状，但常见抽血时血标本极易凝固。

　　(2)消耗性低凝血期：

随着大量微血栓的形成，血液凝固后大量凝血因子、血小板被消耗，随之呈消耗性低凝状态，病人出现广泛的严重出血。

　　(3)继发性纤溶期：

由于纤溶系统激活产生大量FDP，纤溶亢进时FDP本身有较强的抗凝作用，因此，该期临床出血更为严重。

　　上述三期并非截然分隔，可以相互重叠。

　　3.按DIC的代偿情况分型

　　在 DIC 发生、发展过程中，根据凝血物质消耗和代偿情况，可将 DIC 分为三型。

　　(1) 失代偿型(显性 DIC )：

主要见于急性 DIC 。患者常有明显的出血和休克等。实验室检查可见血小板和纤维蛋白原等凝血因子明显减少。

　　(2) 代偿型(非显性 DIC )：

主要见于轻症 DIC ，患者临床表现不明显或只有轻度出血和血栓形成症状，易被忽视，也可转为失代偿型 DIC 。实验室检查常无明显异常。

　　(3) 过度代偿型：

主要见于慢性 DIC 或恢复期 DIC 。患者临床出血及血栓症状不明显。实验室检查 Fbg 等凝血因子有暂时性增高;血小板计数减少但有时并不明显。

　　三、诊断

　　DIC伴随着复杂的病理生理过程，其实验特征也有高度的变异性、复杂性和解释的困难性。在对DIC病人评估时，通常应考虑有价值的实验检查结果，这些检查对DIC的诊断及治疗效果的监测均具重要意义。

　　DIC诊断一般标准

　　(1)存在易致DIC的基础疾病

如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。

　　(2)有下列2项以上临床表现

　　①严重或多发性出血倾向。

　　②不能用原发病解释的微循环障碍或休克。

　　③广泛性皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭。

　　④抗凝治疗有效。

　　(3)实验检查符合下列条件

　　①同时有下列3项以上实验异常：

　　A.血小板计数<100*109/L(白血病、肝病<50*109/L) 或是进行性下降，或下列2项以上血小板活化分子标志物血浆水平增高：a.β-血小板球蛋白(β-TG)。b.血小板第4因子(PF4)。c.血栓烷B2(TXB2)。d.血小板颗粒膜蛋白-140(P-选择素，GMP-140)。B.血浆纤维蛋白原含量<1.5g/L(肝病<1.0g/L，白血病<1.8g/L)或>4.0g/L或呈进行性下降。C.3P试验阳性，或血浆FDP>20mg/L(肝病>60mg/L)或血浆D-二聚体水平较正常增高4倍以上(阳性)。D.PT延长或缩短3s以上(肝病>5s)，APTT延长或缩短10s以上。E.AT-Ⅲ活性<60%(不适用于肝病)或蛋白C(PC)活性降低。F.血浆纤溶酶原抗原(PLg：Ag)<200mg/L。G.因子Ⅷ∶C<50%(肝病必备)。H.血浆内皮素-1(ET-1)水平>80ng/L或凝血酶调节蛋白(TM)较正常增高2倍以上。

　　②疑难或特殊病例应有下列2项以上异常：

　　A.血浆凝血酶原碎片1 2(F1 2)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)或纤维蛋白肽A(FPA)水平增高。B.血浆可溶性纤维蛋白单体(SFM)水平增高。C.血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物(PIC)水平升高。D.血浆组织因子(TF)水平增高(阳性)或组织因子途径抑制物(TFPI)水平下降。

　　一、发病原因

　　在我国以感染最常见，恶性肿瘤(包括急性白血病)次之，两者占病因的2/3。国外报告则以恶性肿瘤，尤其是有转移病变的占首位。广泛组织创伤、体外循环及产科意外也是DIC发病的常见病因。

　　血管内皮损伤和组织创伤

　　1.感染

感染因素引起的 DIC 约占 DIC 发生率的 30%

　　细菌感染 严重的败血症(如脑膜炎双球菌败血症)、中毒性菌痢、大叶性肺炎、伤寒及泌尿道感染等均可导致DIC。

　　病毒感染 重症病毒性肺炎、暴发型病毒性肝炎、流行性出血热、出血性麻疹、严重水痘均可引起DIC。

　　其他感染 恶性疟疾、钩端螺旋体病、立克次体病及立克次体感染及真菌感染等。

　　2.免疫

如系统性红斑狼疮，移植物排斥反应或其他免疫性疾病。

　　3.其他

如体温升高、酸中毒、休克或持续性低血压、缺氧

　　大量促凝物质进入血液

　　1)创伤：

烧伤、脑挫伤、毒蛇咬伤、大手术后、挤压综合征等。约占 12.7% ～ 15%

　　2) 肿瘤：

恶性肿瘤、巨大血管瘤。化疗及放疗杀灭肿瘤细胞释出其中促凝物质，DIC更容易发生。约占发生率的 20% ～ 28.3%

　　3.)早产儿及新生儿窒息。

　　大量红细胞、血小板及白细胞的破坏或损伤

　　血液病 急性白血病(特别是早幼粒细胞白血病)、蚕豆病及阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

　　各种休克(感染性、失血性或过敏性)、呼吸窘迫综合征、溶血尿毒综合征、肾功能衰竭、体外循环、错误输血(血型不合)、输液严重反应及新生儿硬肿症等。

　　二、发病机制

　　正常人体内有完整的凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统。凝血及抗凝，既对立又统一，保持着动态平衡。在正常人的血液中，如果有少量活性凝血中间产物形成，就迅速被单核--巨噬细胞系统消除，或被血液中的抗凝物质中和。纤溶系统能不断溶解在小血管破损处所形成的少量纤维蛋白。当人体受到某些致病因子的作用时，体内凝血系统被激活，血液的凝血活性增高，在微循环内发生血小板聚集及纤维蛋白沉积，形成播散性微血栓。DIC的发生是由于在各种致病因素的作用下，血循环内出现了促动和激活凝血的过程，产生过量的凝血酶。血液的凝固性过高，破坏了体内凝血与抗凝的平衡。此时，凝血因子和血小板大量消耗，特别是纤维蛋白原、凝血酶原、Ⅴ、Ⅷ、X、Ⅻ等因子及血小板明显降低，形成了“消耗性凝血障碍”，于是血液的高凝状态转变为低凝状态，临床上出现广泛性出血。

　　发生DIC后，原与凝血保持动态平衡的纤维蛋白溶解系统(以下简称纤溶)，因组织缺氧、血液和组织的前活化素被激活成为活化素，后者使纤维蛋白溶解酶原变为纤维蛋白溶解酶(简称纤溶酶)，从而发生纤维蛋白溶解亢进，此即继发性纤溶现象。因为纤溶酶是一种蛋白分解酶，当纤溶现象亢进时，除了溶解纤维蛋白外，还分解了许多凝血因子，使多种凝血因子进一步消耗而减少，促使出血的发生。另一方面，由于纤溶所分解出的纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product，FDP)，又称纤维蛋白裂解产物(FDP)，也有抑制凝血的作用，所以更加重了出血。此外，DIC发生后，血小板出现聚集，进一步被消耗而减少，也促进了出血。

　　DIC和继发性纤溶这两种病理现象，出现在不同疾病进程中的一定阶段，有时两种现象同时存在，有时则以一种现象为主。因此，病理变化可轻可重。轻者表现不明显，稍重者出现紫癜或瘀斑，严重者许多器官可发生微循环栓塞、坏死和出血，多见于肺、肾，甚至累及全身脏器如肝、脑、胃肠及肾上腺等。如果血栓持续存在较久，由于严重缺血、缺氧、酸中毒、细胞解体，组织发生坏死及功能改变，晚期可导致多器官功能衰竭。

　小儿播散性血管内凝血预防

　　1、预防和去除引起DIC的原发性疾病，终止促凝物质入血，防止溶血、酸中毒的发生和发展。

　　2.积极纠正感染性休克，改善微循环，避免应用可促进血小板聚集的药物如肾上腺素、去甲肾上腺素或血管加压素等。

　　3.注意防止输液或输血反应。在大手术中尽量减少组织损伤。

　　4.情绪乐观、精神痛快对防病极有意义。

小儿播散性血管内凝血鉴别

　　原发性纤维蛋白溶解综合征：无凝血功能亢进，不存在大量血小板的聚集与消耗和凝血酶生成以及纤维蛋白单体形成。实验室检查血小板计数、3P试验以及抗凝血酶Ⅲ浓度、PF4以及β-TG均属正常，Bβ1～42肽链增高，D-二聚体(-)。而DIC时前述4项指标均异常，Bβ15～42肽链增高，D-二聚体增多。

　　重症肝病：因有多发性出血、黄疸、意识障碍、肾功能衰竭、血小板和纤维蛋白原下降，凝血酶原时间延长，易与DIC混淆。但肝病无血栓表现，3P试验阴性，FDP和优球蛋白溶解时间正常。

　　血栓性血小板减少性紫癜：这是一组由于微循环中形成了血小板血栓，血小板数因大量消耗而减少所形成的紫癜。由于小动脉与微血管的栓死，导致器官缺血性功能障碍乃至梗死，对微循环依赖性强的器官(脑、肾等)最易出现症状。具有微血管病性溶血、血小板减少性紫癜、肾脏及神经系统损害，极似DIC。但本病具有特征性透明血栓，血栓中无红、白细胞，不涉及消耗性凝血，故凝血酶原时间及纤维蛋白原一般正常，有时亦可异常，病理活检可以确诊。

　　小儿播散性血管内凝血检查

　　1、常用一般实验检查及其结果

　　(1)反映凝血机制失常的实验检查：

　　消耗性低凝期，血小板减少，凝血因子减少，PT和TT延长，凝血活酶生成不良和血浆硫酸鱼精蛋白副凝固试验(3P)阳性等。约95%的病例都有血小板减少，一般低于10万/mm3。如在动态观察中发现血小板持续下降，诊断的意义较大。如DIC未经彻底治疗，虽经输鲜血或血小板，血小板计数仍不增加。反之，如血小板数在15万/mm3以上，表示DIC的可能性不大。有些肝病或白血病患者，血小板在DIC发生前已有明显降低，因此血小板计数无助于DIC的诊断。当外源系统因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、X大量消耗，血浆中纤维蛋白原降解产物及抗凝物质增多，凝血酶原时间即明显延长，阳性率可达90%以上。除非在DIC发生的极早期，凝血酶原时间测定正常，一般不支持DIC的诊断。正常凝血酶原时间为12.0±0.1秒，延长3秒以上则有意义。

　　高凝血期时CT、PT、KPTT及复钙时间缩短。对诊断也有参考意义，有助于DIC的诊断。

　　继发性纤溶期，3P阳性(晚期有时呈阴性)，优球蛋白溶解试验(ELT)<70min(正常90～120min)，FDP增多和血浆素原明显减少，TT延长等。

　　血浆鱼精蛋白副凝固试验(简称3P试验)：当血管内凝血时，FDP与纤维蛋白的单体结合形成可溶性复合物，不能被凝血酶凝固。鱼精蛋白可使复合物分离，重新析出纤维蛋白单体。结果发生纤维蛋白单体及FDP的自我聚合，形成肉眼可见的絮状沉淀，称为副凝固试验。

　　优球蛋白溶解时间：优球蛋白是血浆在酸性环境中析出的蛋白成份，其中含纤维蛋白原、纤维蛋白溶解原及其活化素，但不含纤维蛋白溶解抑制物，可用以测定纤维蛋白溶酶原激活物是否增加。正常值应超过2小时。如在2小时内溶解，表示纤维蛋白溶解亢进。纤溶亢进时，纤溶酶原减少，纤溶酶增多，优球蛋白被大量纤溶酶加速溶解。国内资料报告阳性率为25～42.9%。由于优球蛋白碎片的制备、鉴定、纤溶抑制物的破坏等均较复杂，故所获结果常有争议，并易受人为因素影响在诊断DIC时，应用价值非常有限。

　　(2)反映红细胞破碎综合征的检查：

　　红细胞减少(贫血)，血涂片可见到畸形红细胞，如碎裂细胞、盔甲细胞等。血片检查见破碎及变形的红细胞比例超过2%时，对DIC的诊断有参考价值。骨髓增生，红系增生和网织红细胞增多等。

　　2.实验室检查的变异性

DIC病期不同，DIC临床类型不同也影响实验室检查结果的变异性，这与机体代偿功能有关。失代偿期时所有检查都异常，代偿期时各项检查可正常或轻度异常，高代偿期时检查结果甚至超过正常。因此，3P阴性、纤维蛋白原不低(肿瘤等)也不能否定诊断，要动态观察实验检查结果。

　　(1)PT异常的变异：

PT在DIC患者绝大多数应为异常，在消耗性低凝期及继发性纤溶期时PT均应延长。PT延长约见于75%的急性DIC患者，但仍有约25% DIC患者PT正常或缩短，如在DIC早期激活的凝血因子较多存在，即高凝血期时PT则缩短或正常。此外，早期降解产物很快被凝血酶凝固的能力和快速“凝集”试验系统作用，也能解释DIC时PT、正常或缩短，因此，PT在一般情况下对诊断DIC价值有限。

　　(2)KPTT异常的变异：

KPTT因多种原因在急性DIC时也是延长的，特别是在消耗性低凝期及继发性纤溶期时，KPTT在纤维蛋白原<1000mg/L时开始延长。而在急性DIC患者KPTT不延长的约占50%，因此，KPTT不延长不能排除急性DIC的诊断，其原因是：①早期降解产物可很快被凝血酶凝固和“凝集”试验系统的作用。②急性DIC时，循环中存在被激活的凝血因子，它们可避开KPTT检测系统的其他因子，直接使纤维蛋白形成。因此，KPTT在DIC诊断中价值有限。

　　(3)TT异常的变异：

在急性DIC患者，TT应是延长，因循环中FDP的存在及其干扰纤维蛋白单体的聚合作用和低纤维蛋白血症而引用的。但由于上述原因，在个别病人也可正常或缩短。一种较简单的附加的补充试验可予以检出，即利用TT、试验提供的凝血块，将其静置5～10min，并观察血凝块有无溶解现象。若10min内不溶解，即可判定循环中的血浆素无明显增高，反之，则可能血浆中有血浆素存在，具有临床意义的升高，可确诊DIC存在。

　　(4)凝血因子分析结果的变异：

在大多数急性DIC病人，其循环中存在着被激活的凝血因子，如X α、Ⅸα及凝血酶等，故常规方法的凝血因子检测，将提供DIC患者不易解释和无意义的结果。如检测患者Ⅷ因子，因DIC病人血中存在Xα，将获得-高水平的Ⅷ因子检查结果，因Xα绕过了试验系统对Ⅷ：C的需要，并快速将纤维蛋白原转变为纤维蛋白。因此，在典型的标准曲线，将有一个很快的时间被记录，并将作为一个高水平Ⅷ因子予以解释，而事实上并无Ⅷ因子存在。可见，凝血因子分析将提供错误的和无意义的结果，在DIC的诊断上意义不大。

　　(5)FDP异常的分析：

FDP在85%～100%的急性DIC患者中有升高，故认为FDP升高即诊断DIC系一种常见的误解。事实上，这些降解产物仅仅是血浆素生物降解纤维蛋白原或纤维蛋白的依据，FDP只表明血浆素的存在。在某些DIC患者，FDP可呈现假阴性。纤维蛋白原由Aα、Bβ和γ键组成，血浆素首先降解其Aα链的羟基终端，产生X碎片，然后被血浆素进一步降解形成碎片Y与D。此后碎片Y进一步降解形成另外的碎片D与E，或所谓N端二硫化物结构。碎片X和Y仍含有纤维蛋白肽，它们是凝血酶的作用底物。就可理解为什么在某些条件下急性和慢性DIC其FDP可以呈阴性。现代用FDP方法学检测碎片D和E，在急性DIC时，有明显的继发性纤溶活性及大量血浆素存在于循环中，这使纤维蛋白被降解至碎片D和E，这两者均是最终的降解产物。此外，粒细胞酶、胶原酶及抑肽酶等大量释放，它们也可降解所有的碎片D和E，这使急性DIC时FDP呈阴性。因此，FDP阴性不能排除急性和慢性DIC，尽管如此，FDP在DIC病人，几乎总是升高。

　　3.其他新的实验室检查

　　(1)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的测定：

AT-Ⅲ测定已成为诊断和监测急性和慢性DIC患者疗效的关键试验。DIC时AT-Ⅲ与一些被激活的凝血因子结合形成复合物，导致大多数急性或慢性DIC功能性AT-Ⅲ的明显降低。正常时成人的AT-Ⅲ含量为75%～125%(180～300mg/L)，新生儿约为正常成人的50%，6个月时达成人水平。

　　(2)血小板因子4(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)的检测：

DIC时大量血小板凝聚和释放，使PF4和β-TG均增高。许多现代研究表明，这两种中任何一种都对DIC的诊断和疗效监测有助。

　　(3) 纤维蛋白相关检测

　　纤维蛋白肽A(FPA) 测定：DIC时纤维蛋白降解分解出肽A(正常值100mg/L)，DIC时常有特异地增高，一种新的检测方法是用放射免疫法测定Bβ15～42及相关肽的测定，如Bβl5～42及相关水平升高伴有FDP升高，则对DIC与原发性纤维有较大的鉴别诊断价值。

　　纤维蛋白原数量测定：减少约在70%左右的DIC病例，纤维蛋白原低于200mg/dl。在原有较高纤维蛋白水平或DIC的早期阶段，纤维蛋白原降低不显著，定量测定正常，动态观察就可见到纤维蛋白原有持续减少的倾向，一般低于150mg/dl时，即有诊断意义。纤维蛋白原滴定度半定量的方法简便，有实用价值。

　　纤维蛋白原肽链碎片测定：DIC时肽链Bβ15～42碎片升高，正常对照1.56nmol/L±1.20nmol/L。

　　血浆可溶性纤维蛋白测定：在诊断DIC前期有意义，可能预示脏器并发病变。

　　纤维蛋白降解产物的检查：正常人血清中仅有微量FDP。如FDP明显增多，即表示有纤维蛋白溶解亢进，间接地反映出DIC。测定的方法很多，包括免疫法Fi试验(即乳胶颗粒凝集试验，正常滴度<1∶8)，FDP絮状试验、放射免疫扩散法、葡萄球菌猬集试验(正常FDP值为0.57±0.1μg/dl，DIC时可高达60μg/dl)、鞣酸比红细胞间接血凝抑制试验(正常血清FDP值<10μg/dl，DIC时超过20μg/dl)，酶膜免疫吸附技术等。如果FDP增多，表示有急性DIC的可能。

　　(4)D-二聚物的测定：

D-二聚物是在凝血酶最初转变纤维蛋白原为纤维蛋白时，及激活的Ⅻ因子到绞链纤维蛋白时所形成的一种新抗原，它是作为血浆素降解绞链纤维蛋白的结果而形成的，D-二聚物对DIC具有特异性。结果证明，93.2%的DIC患者D-二聚物升高(>2000μg/L)，其平均水平为2047μg/L，在DIC被排除的病人，其异常率仅6%，平均水平为541μg/L。

　　(5)蛋白C、蛋白S及纤维结合蛋白测定：

它们在DIC时呈下降，其诊断价值及在疗效监测中的作用仍待进一步确定。

　　(6)测定Ⅷ：

C/ⅧR∶Ag的比率和Ⅷ∶C/VWF∶Ag比率，在DIC时，这两个比率大多数下降，这是因为Ⅷ∶C消耗的缘故。

　　(7)凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)：

DIC时增高，正常对照1.7μg/L±0.3μg/L。

　　(8)纤溶酶-α2纤溶酶抑制复合物(PIC)：

DIC时增高，正常对照0.2mg/L±0.1mg/L。

　　(9)血浆血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)测定：

DIC发生时42.0μg/L±20.85μg/L，正常对照15.36μg/L±4.85μg/L，DIC缓解时TM显著降低。开始时TM浓度较高的预后较差，伴有脏器功能衰竭者TM浓度较不伴者要高。对DIC前期问题，有报告指出在DIC发作前一周时，FDP(-)，PT(-)，纤维蛋白原(-)，血小板数不降低。而此时，TAT( )，PIC(纤溶酶-α2纤溶酶抑制物)( )，D-二聚体( )[(-)异常不明显，( )异常显著]。认为TAT、PIC及D-二聚体检查有助于DIC前期的诊断。

　　4.根据临床需要选择各种影像学检查方法

可用心电图、CT、MRI造影和脑血流图等辅助检查加以诊断。