疯牛病

　　本病发生在25～78岁，平均58岁。男女均可罹患CJD，但近年英国、法国报告的新变异型CJD，发病年龄较经典型为轻，平均26岁。本病大部分为散发性，15%为家族遗传性，另有部分为医源性。医源性或感染性CJD见于应用被污染的脑深部电极、角膜移植、死后从垂体提取的生长激素和促性腺激素注射，以及硬脑膜移植等。据文献报告，这种医源性CJD已超过300例。尽管其潜伏期可长达5～20年。

　　1.临床表现大致可以分为以下3个时期

　　(1)初期：主要表现为乏力，易疲劳，注意力不集中，失眠，抑郁不安，记忆困难等。此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁病。有时尚伴有头痛、头重、眩晕、视力模糊或共济失调等神经症状。

　　(2)中期：亦称痴呆-肌阵挛期。此期记忆障碍尤为突出，甚或外出找不到家门，迷路，人格改变，直至痴呆。有的伴有失语、失认、失行。四肢肌体力增高，腱反射亢进。Babinski征往往阳性。有的出现多动或癫痫发作，轻偏瘫，视力障碍，小脑性共济失调，肌强直等。少数病例也可出现肢体肌肉萎缩。此期约2/3患者出现肌阵挛。

　　(3)晚期：呈现尿失禁，无动性缄默或去皮质强直。往往因褥疮或肺部感染而死亡。CJD患者85%于发病后1年死亡。少数可于发病后3周以内或长至8年以上死亡。

　　最近两年，英国、法国共发现52例散发型CJD，其发病年龄、临床表现以及病理所见等，与传统的或经典的CJD有很大的不同，称此为新变异型CJD。临床特征是：①发病年龄轻，平均26岁±7岁;②首发症状多为精神异常和共济失调;③精神异常包括焦虑、忧郁、孤僻、萎靡等;④记忆障碍较突出，晚期发展为痴呆;⑤多有肌阵挛发作;⑥脑电检查时，不出现周期性同步放电;⑦感觉异常较少见;⑧晚期有锥体束征或锥体外系损伤征象。

　　2.临床病理类型 由于病变损害皮质、底节、丘脑、小脑、脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，其临床表现和病理所见结合，可分出如下临床病理类型：

　　(1)额顶椎体束型：临床表现进展性痴呆，肌强直，肌阵挛发作和锥体束征等，即相似于Jakob痉挛性假硬化(spastic pseudosclerosis)。

　　(2)枕颞视觉障碍型：病变以枕颞叶受累为主，临床表现视觉障碍皮质盲等，同时进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐者，近似于Heidenhain综合征。

　　(3)共济失调型：病理损害以小脑为重，临床表现小脑性共济失调，同时有进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐症状者。

　　(4)肌萎缩型：病变累及中枢神经系统，如皮质等同时累及延髓球部和脊髓前角细胞，临床表现进行性痴呆，椎体束征外，突出表现延髓球麻痹和脊髓性肌萎缩等所见者。

　　(5)全脑或弥漫型：病变广泛累及中枢神经系统，临床表现有进展性痴呆伴有锥体束征，锥体外束征和小脑共济失调等。

　　(6)变异型海绵状脑病：包括家族性老年性痴呆等。

　　另外，国外有人报告经病理证实的CJD 158例，作者将其中的152例临床上分为3型：亚急型137例;中间型12例;肌萎缩型3例。

　　亚急型中约1/3出现高级神经活动障碍、行为紊乱，伴共济失调和头晕。多数患者最初症状即为共济失调，言语困难，视力模糊，视力变形及视幻觉等。全部患者均有痴呆。82%发生肌阵挛，11%有舞蹈-徐动样多动。迅速出现精神颓废并发展为去皮质强直。病程短、进展快，通常持续数月死亡。中间型病程为20个月至16年，具有多种临床表现。肌萎缩型为肢体或脑神经支配的肌肉出现萎缩和乏力。值得提出的是，本型多无肌阵挛及视力减退。痴呆进展缓慢，1～7年后病情迅速恶化，1年之后死亡。强调指出的是即使是肌萎缩型，肌电图无特征性改变，该型及中间型脑电图也无特征性改变，其诊断往往取决于病理检查。

　　CJD的临床诊断，在疾病早期比较困难。不过，参照以下数点，作出临床诊断是可能的：

　　1.绝大多数CJD，发生在中年以上。

　　2.既有神经症状，如共济障碍、抽风等，又有精神症状，如记忆困难、智力减退等。

　　3.进展迅速，通常在发病后数周或数月内发展为痴呆、无动性缄默或去皮质强直。

　　4.实验室检查 有条件的医院或送到有条件的医院，可发现以下改变：

　　(1)脑电图：初期为非特异性慢波，极期可出现周期性同步放电。

　　(2)脑脊液：可发现14-3-3蛋白。

　　(3)血清：可证实S100蛋白浓度增高。

　　(4)脑活检：通常采用右侧额叶皮质，可发现灰质海绵状变性、神经细胞脱失、胶质细胞增生和PrPSC。

　　5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD、大概是CJD和可能是CJD。

　　(1)进行性痴呆，通常在两年以内。

　　(2)肌阵挛、视力改变、小脑症状、无动性缄默4项中患者占有其中2项。

　　(3)特征性脑电改变即周期性同步放电。

　　具备以上3项可诊断大概是CJD，仅具备1、2两项，不具备第3项者、诊断可能是CJD;如患者接受脑活检，发现海绵状态和PrPSC者，则诊断为肯定是CJD。脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。

　　(一)发病原因

　　非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

　　理化特性表现为：①具有高度抗各种消毒灭活能力;②有抗高热80～100℃灭菌能力;③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

　　其生物学特性为：①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年;②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见;③无复发缓解病程，持续进展直至死亡;④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

　　现在已知此慢病毒致病因子：①在高热132℃ 60min可灭活;②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min，反复3次即可灭活。

　　(二)发病机制

　　1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

　　PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc。分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失，形成海绵状脑病。

　　PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中。不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同;一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

　　这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡。不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要、关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。

　　病理改变：

　　1.大体所见 其大体所见，取决于病程长短，CJD可早于发病后数周内死亡，还可以迟至发病后数年或更长时间死亡。通常于病后10个月内死亡。病程短者目视基本正常。病程长者，脑重减轻。有人报告一病程9年的CJD，剖检时脑重仅575g。此时，脑沟变宽，脑回变窄。割面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外，脑室呈对称性扩大。脑干、小脑、脊髓外观基本正常。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩，大脑白质通常目视正常。

　　2.镜下主要改变

　　(1)海绵状变性：主要位于大脑灰质，严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡，圆形、椭圆性、不规则形等，有的互相融合。小者直径仅1～2μm，大者可达50μm，早期仅见于大脑灰质深层，严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围，很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

　　(2)神经细胞脱失：大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失，以第3层和第5层最为明显，枕叶尤为突出。丘脑背内侧核、前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下核、乳头体改变轻微。海马Sommer区不受侵犯。多数CJD小脑有改变，其中，颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞。小脑诸核细胞正常，偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成。脑干除桥核外均正常。红核、黑质、网状核及脑神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩，染色质溶解或凝集，而前角细胞脱失并不明显。病程越长神经细胞脱失也越重。反之，在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例，很难判定是否有神经细胞脱失，特别是在海绵状变性不明显的标本中，尤为困难。

　　(3)胶质细胞增生：不论是急性经过或慢性进行性的症例，胶质细胞增生均十分突出，以星形胶质细胞为主，病程长经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行，有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞。通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

　　(4)白质改变：在慢性经过和病程较长的CJD，往往能看到大脑白质、海马缴、穹窿和视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经和自主神经均正常。

　　(5)淀粉样斑块：主要存在于小脑分子层，其次是齿状核、顶叶、海马、杏仁核、Coll核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS着染的物质组成。刚果红亦可着染。CJD病程短于6个月者，不能看到这种斑块，长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

　　3.电镜所见 突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清，突触小泡明显减少。CJD的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)。神经细胞胞浆内染色体减少或消失，脂褐素堆积，髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生，其胞浆内可见大量的次级溶酶体，偶可见到Rosenthal纤维。淀粉样斑块由7～10nm大小、放射状物质组成。混有10～100nm大小的浓染的颗粒。偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

　　4.免疫组织化学 免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD 30例，GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59.0% ，GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病，如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)。这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

　　5.新变异型CJD的病理特点 近年，英国、法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD，称此为新变异型CJD(new variant of CJD)。其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外，尚具有以下特征：①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重;②PrP沉积广泛，尤以枕叶视皮质为最;③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反，呈斑块型分布。

　　至今尚无证据在人皮肤无损伤情况下一般接触导致传染患病者。研究证明外分泌物包括眼泪、鼻涕、唾液和粪便等，均无传染性的报道，流行病学亦未发现一般医疗护理接触CJD发病者。

　　基于以上情况预防重点应是严格处理CJD病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸纳溶液浸泡60min共3次。或1N氢氧化钠溶液浸泡30min，共3次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血、注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。

　　临床诊断CJD时，应与Alzheimer病、皮质下动脉硬化性白质脑病(Binswager病)、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩、脑囊虫、肌阵挛性癫痫等相鉴别。

　　1.血尿便常规、生化、肝肾功能均无异常所见。

　　2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围，少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白，但体液免疫和细胞免疫均无阳性反应。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白，总敏感度为96%，其特异性为80%，值得注意的是对进行性痴呆，而近期无脑梗死的患者，其特异性可高达99%，提示14-3-3脑蛋白测定对CJD具有极高的诊断价值。

　　3.血清S100蛋白的诊断价值 血清S100蛋白浓度测定，对CJD诊断特异性达到81.1%，敏感性为77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中，血清S100蛋白浓度显著不同于其他疾病。

　　1.脑电图检查 脑电图改变被认为是临床诊断CJD的重要根据，疾病的不同时期，脑电改变也不尽相同。在早期病例脑电图只表现为轻度异常或α波减少、慢波异常，仅为广泛存在的非特异性慢波，两侧半球可有若干差别，无特征性意义。病情发展中晚期则出现在低波幅慢活动背景上出现0.5～1s周期性棘波，尖波或三相波发放，构成CJD特征性脑电图所见;极期则呈现特异性的周期性同步放电(periodic synchronous discharge，PSD)。特别连续多次描记脑电特征性所见，对临床诊断有重要意义。

　　2.头颅影像学检查 通常在早期头颅CT无异常所见。病情进展快至中晚期可见脑沟变宽，脑室中度扩大，脑萎缩，MRI可见皮质萎缩明显白质无特殊所见，排除其他各种局灶性脑病，有助于临床诊断。

　　3.正电子脑扫描(PET) 可见颞叶代谢率降低或两半球不对称。

　　4.脑活检 特征性光镜和电镜所见对临床确诊具有重要意义。