狼疮性肾炎

　　一、症状

　　多见于中、青年女性，轻者为无症状蛋白尿（<2.5g/d）或血尿，无水肿 、高血压；多数病例可有蛋白尿、红白细胞尿、管型尿或呈肾病综合征表现，伴有浮肿、高血压或肾功能减退，夜尿增多较常见；少数病例起病急剧，肾功能迅速恶化。多数肾受累发生于发热、关节炎、皮疹等肾外表现之后，重型病例病变常迅速累及浆膜、心、肺、肝、造血器官和其它脏器组织，并伴相应的临床表现。约1/4的病人以肾脏损害为首发表现。对于生育年龄妇女有肾脏疾病时应常规检查与本病有关的免疫血清学指标。本病诊断大多参照美国风湿病学会1982年制定的系统性红斑狼疮诊断标准。

　　二、诊断

　　急性期发热较常见；多数病人有贫血貌；面部蝶形红斑为特征性改变。可伴有关节红肿、脱发、皮疹、心脏杂音或心包积液、肝脾肿大、淋巴结肿大及不同程度浮肿或胸腹水等。

　　狼疮肾炎疾病病因

一、发病原因

　　SLE及狼疮肾炎(LN)的病因尚未完全明确。主要认为是由多因素所致，如遗传、病毒感染、免疫异常、阳光或紫外线的照射、某些药物诱发及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引发的肾脏病变(即LN)为典型的自身免疫复合物肾炎。

1.免疫遗传缺陷

SLE的发生与遗传因素有关，家族发病率高达3%～12%，有明显家族聚集倾向。在对SLE患者的HLA系进行了广泛研究后发现了与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点上，尤其是HLA DR区，HLA表现型呈多型性。研究证实在人群中具有单倍体型HLA B8/DR2者，较易产生细胞及体液的超敏免疫反应;这可能是由于T及B淋巴细胞及抗原呈细胞上HLA编码的多态所致，表现为T抑制细胞功能低下，自身抗体及球蛋白增高。现在有人认为SLE易感基因为T细胞抗原受体不同结构的基因。近来研究发现T细胞B链的一些多肽结构与HLA DR在同一个体中同时出现，提高了SLE发病的可能性。另外，SLE还存在多种补体缺陷，如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。这些补体成分或遗传基因缺陷，均可影响到补体传统激活途径，增加机体对感染等激发因子的敏感性而与SLE易感性相关。

　　2.外界环境因素

诱发或加重SLE的外界因素众多，其中慢性感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等都较为重要。

　　(1)慢性感染：

常见者为慢性病毒感染，在电子显微镜下发现SLE病人组织中有管网状包涵体，与副黏病毒的核蛋白及核心的管状结构相似，但进一步研究认为这是一种细胞损害的非特异性表现。也有人从SLE患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞、皮损中都发现类似包涵体的物质。但从含包涵体样物质的组织还未能分离出病毒，故这些物质与病毒感染关系有待证实。在SLE病人中，存在多种高滴度的抗病毒抗体，例如抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗EB病毒、抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗体。在患者血清中还有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反转录病毒的抗体。也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系。总的来讲，不少迹象说明病毒感染可能是SLE的病因之一，但尚未证实病毒感染与SLE病人的免疫调节异常及发生自身免疫有关。此外，也有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。

　　(2)药物：

多种药物与SLE发病有关，但致病机制各不相同。

　　①诱发SLE症状的药物有青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等。这类药物进入体内，先引起变态反应，然后激发狼疮素质或使潜在的SLE患者发病，或使患有SLE者病情加重，停药不能阻止病情发展。

　　②引发狼疮样综合征的药物有肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、丙基及甲硫氧嘧啶等。这类药物长时间大剂量使用后，患者可出现SLE的临床症状和实验室改变，但发病机制尚未清楚。有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性，肼屈嗪与可溶性蛋白结合，在体内能增强自身组织成分的免疫原性。此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退。随着新药品的不断出现，也有人认为药物可作为外源性载体，与宿主组织决定簇结合，诱发自身抗体产生。因此，临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生。

　　(3)物理因素：

约1/3 SLE患者对日光过敏，紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧，少数病例且可诱发或加重系统性病变。正常人皮肤组织中双链DNA经紫外线照射后可发生二聚化，形成胸腺嘧啶二聚体，而去除紫外线照射后，可修复解聚。SLE患者有修复二聚化DNA的缺陷，过多的胸腺嘧啶二聚体则可能成为致病性抗原。也有人认为紫外线照射可使皮肤细胞受损，抗核因子得以进入细胞内，与胞核发生作用，产生皮肤损害。另外，X线照射、寒冷、强烈电光照射也可诱发或加重SLE病情。

　　(4)饮食：

含有补骨脂素的食物，如芹菜、无花果、欧洲防风等，具有增强SLE患者光敏感的潜在作用;含有联胺基因的蘑菇、烟熏食物、食物染料及烟草等可诱发药物性狼疮;含有L-刀豆素的苜蓿类的种子、新芽及其他豆荚类等也可诱发狼疮。限制热量及脂肪酸的摄入量可降低鼠狼疮的严重程度，推测此举可能对SLE患者有益。

　　(5)其他：

石棉、硅石、氯化乙烯及含有反应性芳香族胺的染发剂可能与SLE发病有关。严重的生理、心理压力皆可诱导SLE的突然发作。

　　3.内分泌因素

SLE主要累及女性，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～13倍，但青春期前和绝经期后女性患病率仅略高于男性。故认为雌激素与SLE发生有关。无论男性或女性SLE患者，其16α-羟化雌酮和雌三醇水平均显著增高。女性避孕药有时也可诱发狼疮样综合征。人体及动物试验研究均证明，雌激素可增加B细胞产生针对DNA的抗体，而雄激素可抑制此种反应，近来发现SLE患者血清中泌乳素升高，导致性激素的继发性变化，此有待进一步研究证实。

　　二、发病机制

　　近年来对LN发病机制的研究虽有很大发展，但到目前为止对这一多因素、多方面的复杂机制尚未十分清楚。

　　1.目前公认LN是典型的自身免疫复合物肾炎 其证据为：

　　(1)血浆中球蛋白、γ球蛋白及IgG增高。

　　(2)体内有大量的自身抗体，包括核内的抗单、双链DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等;胞质内的抗La、Ro等;细胞的抗淋巴细胞、抗血小板、抗内皮细胞等以及细胞外基质的某些成分蛋白如基底膜上的IV型胶原等。其中DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的主要免疫复合物之一。

　　(3)患者循环中免疫复合物阳性。免疫荧光检查证实肾组织有DNA-抗DNA免疫复合物沉积。

　　(4)存在低补体血症。

　　(5)组织学改变呈免疫反应特征，包括淋巴细胞及浆细胞浸润。

　　(6)使用皮质激素及细胞毒药物治疗有效。

　　2.免疫复合物的形成与沉着是LN引起肾损害的主要机制

　　(1)循环免疫复合物在肾脏沉积：

一些外来抗原(如病毒)和内源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴细胞表面抗原等)作用于免疫调节功能异常的患者，使B淋巴细胞高度活跃增殖，产生大量自身抗体，并与相应抗原结合形成免疫复合物沉积于肾脏，并引起肾小球损伤，这是主要发病机制。该过程受到循环免疫复合物大小、电荷性、亲和性及肾小球系膜对其清除能力，局部的血流动力学等影响。该形式主要导致系膜增殖及毛细胞血管内皮增殖型病理改变。

　　(2)种植抗原：

核抗原或其他抗原预先在肾小球上皮下结合，形成所谓种植抗原，再与相应循环中抗体相结合，形成原位免疫复合物。

　　(3)原位免疫复合物形成：

循环抗体和肾小球、肾小管或血管壁基底膜内源性抗原相结合，形成原位免疫复合物。

　　上述沉着于肾单位的免疫复合物，激活补体系统，引起一系列的免疫损伤反应，如血管内凝血因子激活，毛细血管通透性增加，中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞的浸润，局部组织细胞的坏死，裂解酶的大量释放或蛋白溶解，以及一系列调节肾小球细胞增殖、基质增生的细胞因子的释放等，从而导致肾组织损伤。参与肾脏损害的尚有其他体液因子如激肽、缓激肽系统。在此过程中，血小板及血管内皮细胞功能异常，血小板激活及凝血系统激活也参与肾损伤过程。与原发性肾小球肾炎发病机制不同的是，免疫损伤中补体激活即可通过传统途径，也可通过旁路途径。除体液免疫外，也有T细胞免疫功能异常，如T抑制/T辅助细胞比值异常等也参与本病免疫发病机制。细胞因子与LN关系密切，LN存在多种细胞因子的异常表达，如IL-2受体、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中表达均增高，说明细胞因子参与了LN的发病。近年来研究认为，在SLE患者可能存在各种类型细胞凋亡增多，导致核小体等核抗原过度释放，刺激体内免疫系统，激活淋巴细胞，而被激活的T、B淋巴细胞由于可能存在激活诱导细胞死亡途径异常，凋亡减少，从而使体内处于过度活化状态的T、B细胞数目明显增多，产生各种自身抗体，引起SLE的发病。

　　此外，LN的发病机制也可能与其他多种因素有关，如免疫调节障碍，多克隆B细胞活化产生众多自身抗体，形成自身免疫反应;黏附因子与细胞浸润，内分泌激素失调，遗传因素、环境因素等。总之，本病实为多元性疾病。

　　1.预防:

　　1)重视体质因素

　　系统性红斑狼疮近亲发病率高达5%一12%，同卵孪生发病率高达69%，狼疮患者亲属中其它自身免疫病如类风湿、皮肌炎、硬皮病、干燥症及牛皮癣等发病率也高，黑人和亚洲后裔发病率高于白种人，这些均提示狼疮受遗传因素影响。而女性多发，患者睾丸酮水平偏低，则说明内分泌因素，尤其是雌激素在狼疮患者体内的水平与狼疮性肾炎的发病有关。因此，对于有自身免疫病发病基础的红斑狼疮患者，包括亲属中有自身免疫病者，都应当高度警惕，一旦患病就应想到自身免疫病，一旦患上自身免疫病，则应积极治疗，防止发生狼疮性肾炎以致造成肾损害。

　　2)积极治疗病毒感染

　　近年实验研究发现，病毒感染可能与系统性红斑狼疮的发生有关。因此，我们应积极治疗各种病毒感染。尤其是对于上呼吸道病毒感染这样的"小病"，决不能掉以轻心。因为"风为百病之长"，许多大病都是以伤风感冒为始发病因而危害人群的。

　　3)注意药物毒性

　　与红斑狼疮有关的药物有肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、甲基多巴、氯普吗嗪及奎尼丁等，尤以前二者为常见。可能与药物中肼、胺、巯基团有关。因此对于有狼疮遗传学基础的红斑狼疮患者，应注意到这些药物可能对红斑狼疮患者产生的毒性。

　　4)避免日光曝晒

　　紫外线照射加重狼疮性肾炎病情较为常见。因为紫外线可使DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，而使抗原性增强，促使系统性红斑狼疮发生。因此，狼疮性肾炎患者在日常生活中应避免在强烈的日光下长时间曝晒，以减少紫外线过度照射造成的肾损害。

　　以肾病综合征起病而无明显系统性红斑狼疮表现者，应排除原发性肾病综合征；伴有肺出血者应与Goodpasture综合征及小血管炎鉴别。

　　1.尿常规检查可有不同程度的尿蛋白、镜下血尿、白细胞、红细胞及管型尿。

　　2.多数有中度贫血，偶呈溶血性贫血、血白细胞下降，血小板多数少于100×109/L，血沉较快。

　　3.免疫学检查：血清多种自身抗体阳性，γ;-球蛋白显著增高，血循环免疫复合物阳性，低补体血症，尤其在活动期。血红斑狼疮细胞阳性，皮肤狼疮带试验阳性。

　　4.重型活动性狼疮性肾炎伴有可逆性的Ccr不同程度下降、血尿素氮和肌酐升高、血白蛋白降低或肝功转氨酶增高；终末期狼疮性肾炎Ccr明显下降和血肌酐、尿素氮显著升高。

　　5.影象学检查：B超示双肾增大提示急性病变；部分病人合并肝、脾肿大或心包炎。

　　6.肾活检可了解病理类型、病变活动性和决定治疗方案。以肾脏损害为首发表现的系统性红斑狼疮，肾活检有助于确诊。