POEMS综合征

　　POEMS综合征症状诊断

一、症状

　　本病起病隐袭，进展缓慢，主要临床表现可归纳为以下6组。

1.进行性多发性周围神经病

常为首发症状，表现为四肢对称性运动、感觉障碍，下肢较上肢重，远端较近端重，常有足下垂、肌萎缩和腱反射减弱或消失，套式感觉障碍，部分病人仅有运动障碍。脑神经损害主要为视盘水肿。

　　2.脏器肿大

主要为肝和(或)脾大，但肝功多正常，且很少有食管静脉曲张和脾功能亢进表现。部分病人可有淋巴结肿大。

　　3.皮肤改变

呈弥漫性色素沉着(93%)，以四肢及头面部为主，乳晕呈黑色，并有皮肤增厚、坏死和多毛(81%)。部分病人可有类似皮肌炎或硬皮病的皮肤改变。

　　4.内分泌改变

表现为内分泌腺功能紊乱，男性乳房发育，阳痿。女性乳房增大，溢乳、闭经。也可伴有糖耐量异常以及甲状腺功能低下，水肿较多见，多数为凹陷性，且常为首发症状。部分病人可合并有胸腔积液、腹水、低热(76%)、多汗(66%)及杵状指(56%)，类似于增殖性肾小球肾炎的肾病、急性动脉闭塞、肺动脉高压、血小板增多和真性红细胞增多。偶见心包积液。

　　5.合并浆细胞增生性疾病

最常见为骨硬化性骨髓瘤(osteosclerotic myeloma)，其次为髓外浆细胞瘤，溶骨性多发性骨髓瘤少见。

　　6. 临床辅助检查特征

　　(1)血清学检查：血清蛋白电泳可有M蛋白(75%)，但增高不显著，多为IgG，少数为IgA。其成分多为λ型轻链，很少为κ链。部分患者可有双克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonal albumen)、抗核抗体和类风湿因子可阳性。

　　(2)脑脊液检查：脑脊液蛋白升高，细胞数正常。

　　(3)尿检查：可有本-周(Bence-Jones)蛋白。

　　(4)骨髓穿刺：可见浆细胞增生，骨化性骨髓瘤时浆细胞比例多在5%以下，多发性骨髓瘤(溶骨性)时多超过10%。淋巴结活检可见浆细胞瘤或浆细胞增生。

　　(5)X线检查：包括骨硬化改变、溶骨性改变或两者并存，其中以骨硬化最为常见。主要累及骨盆、锁骨、肋骨、肱骨、股骨、胸腰椎骨和颅骨。X线表现为骨骼增生或破坏。

　　(6)肌电图检查：呈神经源性损害，运动和感觉传导速度均减慢。

　　二、诊断

　　本综合征因多脏器损害，临床表现复杂多样，早期诊断常有困难。必须具备上述6项主要临床表现中的3项以上者才能确诊。其中又以多发性周围神经病、内脏肿大和血M蛋白阳性尤为重要。因此对早期出现不明原因的周围神经损害、水肿(以双下肢、颜面为主)，以及脏器肿大的病人应想到本综合征的可能性，并尽早进行有关检查以利确诊。

　　但本综合征的误诊率较高。其主要原因有：理性认识和感性认识均不够，诊断中常片面地着眼于本专科疾病，忽视详细的病史询问和全面的查体所致。

　　POEMS综合征疾病病因

一、发病原因

　　本病病因不清。最新的研究提示人类疱疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染与POEMS综合征相关性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有关。Belec等对18例POEMS综合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情况进行了调查。7/13例(54%)检测到HHV-8DNA序列，9/18例(50%)检测到循环抗-HHV-8抗体。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)检测到DNA序列，7/9例(78%)检测到抗体。MCD是一种意义不明确的非肿瘤性淋巴增殖性疾病，以原发性多淋巴器官血管滤泡性淋巴结增殖为特点，可能与各种免疫缺陷状态有关，包括类风湿关节炎、霍奇金病和B细胞非霍奇金淋巴瘤、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS综合征。HHV-8感染最早发现于获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相关性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此后也见于原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴结和外周血单个核细胞及多发性骨髓瘤骨髓树突状细胞。与人类白细胞介素-6(IL-6)类似的物质存在于HHV-8基因组中，而IL-6作为生长因子可能在Kaposi肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、MCD和POEMS综合征的致病过程中起作用。

　二、发病机制

　　发病机制不清，前炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过度生成在本病的发病中可能起重要作用。前炎性细胞因子的过度生成及其拮抗反应的减弱与本病有关。这些前炎性细胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它们在功能上相互联系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它们都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作为重要的辅因子参与致病。IL-1是单核巨噬细胞产生的早期炎性介质，作用于几乎所有的组织，包括免疫、神经和内分泌系统，在血循环中大量释放时对各系统产生广泛的影响。IL-1a主要存在于细胞中，而IL-1β主要分泌到细胞外液中。Gherardi等发现，14/15例POEMS综合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于没有神经病变的多发性骨髓瘤病人，而IL-2和干扰素γ(IFN-γ)水平正常。转移生长因子β1(TGF-β1)水平较低。这些细胞因子生成的原发部位和激活原因尚未确定，淋巴结可能是IL-1β过度生成部位，但更可能的是反映了单核/巨噬细胞系统的系统性激活。同样，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬细胞的激活而不是T细胞的激活。不过，细胞因子生成的激活与浆细胞克隆或其分泌产物有关，因为伴孤立性浆细胞瘤的POEMS综合征病人手术或局部放疗后可以完全缓解。因此有人怀疑单克隆γ球蛋白病或其λ轻链触发单核/巨噬细胞系统产生，前炎性细胞因子。也可能是像多发性骨髓瘤病人体外骨髓细胞产生IL-6、IL-1和TNF-α一样，肿瘤细胞本身也可以产生细胞因子。TGF-β1是抑制性细胞因子之一。体外动物实验表明，TGF-β1生成的抑制与严重的系统性炎性反应有关。已证实，TGF-β1具有拮抗前炎性细胞因子的作用，并作为单核/巨噬细胞的灭活因子，通过减少过氧化氢和一氧化氮的产生以及IL-6和TNF-α的产生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的过度生成和TGF-β1水平的降低反映了细胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以缓冲细胞因子的有害作用。

　　因为TNF-α、IL-1β和IL-6具有重叠的生物学活性和协同作用，所以很难将一种症状归因于单一细胞因子的作用。不过，研究提示，TNF-α水平长期升高与炎性脱髓壳神经病变、肝脾肿大、内分泌失调(包括低睾酮血症、促性腺激素反应性释放、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能低下和高泌乳素血症)、皮肤改变(如多毛、杵状指)及其他临床表现(如水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、高三酰甘油血症和腹泻)相关。IL-1β水平升高可以作用于中枢神经系统，引起厌食和棕色脂肪组织交感神经的激活，导致恶病质;可以激活阿片促黑激素皮质素原(pro-opiomelanocortin)基因，导致皮肤色素沉着。IL-1β的过度生成还可以解释多发性内分泌异常(包括糖耐量减低、行为和精神障碍及动脉粥样硬化加速)。IL-6水平升高与浆细胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性肾小球病变相关。IL-1β和TNF-α是强烈的破骨细胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但后者与所观察到的骨硬化并不吻合。不过，奇怪的是低浓度IL-1在体外可以刺激骨生成，且IL-1可以上调TGF-β表面受体，因此骨硬化可能是由于局部细胞因子诱导的骨的复杂代谢失调所致。

　　最近认识到血管内皮生长因子的过度生成与本病的发病有关。血管内皮生长因子是强力的、多功能的细胞因子，可以诱导血管生成和微血管通透性增强，所以也称为血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。它通过两种血管内皮生长因子受体直接和选择性作用于血管内皮细胞。本病血管内皮生长因子的来源尚不清楚。血管内皮生长因子既可以由肿瘤细胞分泌，也可以由慢性炎性损害中的浆细胞和巨噬细胞分泌。骨损害可能是血管内皮生长因子水平升高的来源，因为局部切除和放疗后血管内皮生长因子水平下降。血管内皮生长因子也可能由肿大的淋巴结分泌，因为在一组由日本报道的病例中19/30例淋巴结标本存在Castleman病的损害。血管内皮生长因子水平升高也可能由循环和骨中浆细胞增殖所致。

　　血管内皮生长因子的生理作用可能解释本病的脏器肿大、水肿、皮肤损害和多发性神经病变等。肿大的脏器通常是肝、脾和淋巴结。常见血管滤泡性淋巴结增殖，其特点是有明显的血管增殖、淋巴窦组织细胞增生和大片成熟浆细胞。血管内皮生长因子是真皮微血管内皮细胞促有丝分裂因子，可以解释皮肤增厚。1例皮肤增厚病人的病理显示小动脉和毛细血管壁增厚但又没有明显的坏死性血管炎，提示存在低度闭塞性微血管疾患或血管病变。血管内皮生长因子可能引起多发性神经病变，但可能不是直接的，因为神经系统组织并不表达血管内皮生长因子信使RNA和血管内皮生长因子受体。血管内皮生长因子可能通过增加微血管通透性影响血-神经屏障，导致水肿后神经内压增高。血-神经屏障通透性增加后，对神经有毒性的血清成分如补体和凝血酶可能引起神经损害。血管内皮生长因子还可以引起骨密度增加，可以解释骨硬化改变。骨生成依赖于血管生成。成骨细胞和骨组织表达血管内皮生长因子，后者是成骨细胞分化的重要调节剂。血管内皮生长因子也可以促进系膜增殖和肾小球毛细血管增厚。血管内皮生长因子在内分泌表现中的作用还不清楚。

　　IL-1β和IL-6可以刺激血管内皮生长因子生成。血管内皮生长因子和细胞因子的联合作用被认为在本病各种临床表现的产生中起到了特殊的作用。

　　POEMS综合征预防

该病缓慢进展，预后不良，平均存活时间为33个月。主要死亡原因为周围神经病、心衰和恶病质。

　　POEMS综合征鉴别诊断

需注意与下列疾病鉴别：

　　1、多发性骨髓瘤，

本病的首发症状是骨部疼痛，而非多发性周围神经病，其发病年龄较POEMS综合征晚，肝、脾肿大常见，但周围淋巴结肿大较后者少，血沉增快，血钙增高及M蛋白、尿本-周蛋白出现的频率明显高于POEMS综合征，X线普遍显示骨质疏松、多发性溶骨性破坏，骨硬化少见。合并肾脏损害多见，可有淀粉样变，内分泌改变较POEMS综合征少，骨髓穿刺浆细胞明显增高。

　　2、慢性格林—巴利综合征，

主要表现为多发性周围神经病变及脑脊液蛋白的增高，一般不出现皮肤损害及内分泌功能障碍，无骨骼损害及M蛋白、浆细胞浸润等。

　　3、结缔组织病，

也可出现多系统损害，但其肌肉损害多为肌源性，血清蛋白电泳不出现M蛋白，血中可测出自身抗体等以鉴别。但有报告硬皮病或系统性红斑疮与POEMS综合症同时存在。

1.血清学检查

血清蛋白电泳可有M蛋白，但增高不显著，多为IgG，少数为IgA。其成分多为λ型轻链，很少为κ链。部分患者可有双克隆、多克隆蛋白、抗核抗体和类风湿因子可阳性。

2.脑脊液检查

脑脊液蛋白升高，细胞数正常。

3.尿检查

可有本-周蛋白。

4.骨髓穿刺

可见浆细胞增生，骨化性骨髓瘤时浆细胞比例多在5%以下，多发性骨髓瘤（溶骨性）时多超过10%。淋巴结活检可见浆细胞瘤或浆细胞增生。

5.X线检查

包括骨硬化改变、溶骨性改变或两者并存，其中以骨硬化最为常见。主要累及骨盆、锁骨、肋骨、肱骨、股骨、胸腰椎骨和颅骨。X线表现为骨骼增生或破坏。

6.肌电图检查

呈神经源性损害，运动和感觉传导速度均减慢。