透析性骨关节病

　　一、症状

　　1.透析相关性淀粉样变

 透析相关性淀粉样变是长期透析病人(血透或腹透)常见的全身性致残性的并发症，病变主要侵犯关节及关节周围组织、导致骨和关节致残性病变。尸解证实组织的淀粉样物质沉积常较疾病的临床症状和放射影像学表现为早。

　　(1)腕管综合征(carpal tunnel syndrome)：

多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由β2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致。临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝(Tinel征阳性)。让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环指桡侧感觉丧失(Phalens征阳性)。

　　(2)骨关节病：

在长期透析的病人中常常出现骨关节病。关节疼痛为突出的临床表现。主要累及肩关节，多为双侧性，在透析期间加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可导致关节活动度减低，特别易影响肩关节、腕关节、手指关节。慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指症状。也可出现关节肿胀、关节积液和复发性关节囊积血。

　　(3)破坏性关节病：

多发生在长期透析的病人中，破坏性脊柱关节病主要累及颈椎并常为多发性。特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质破坏。无骨赘生成。病变可呈快速进行性加重。病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前移和神经受压症状。放射影像学改变出现的较早，但临床常常无症状或仅有轻微的疼痛，偶可引起严重的神经并发症。

　　(4)囊性骨损害与病理性骨折：

囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，数量及大小随时间延长而增加，发生于滑膜关节附近，多见于手关节、腕关节、肩关节、肱骨，股骨、股骨头、髋、足关节及颈椎等处，发生在股骨头或髋臼处的囊性骨损害易导致病理性骨折。

　　(5)全身性淀粉样变：

透析性淀粉样变表现为系统性疾病，由β2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心、肝、脾、肺、血管等多处组织。可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血、穿孔，皮肤的β2-微球蛋白淀粉样沉积等。

　　2.与结晶物相关性关节炎

 未接受透析的肾衰患者常见的痛风病，在血液透析病人少见，因为血液透析能有效地从血浆中去除尿酸。焦磷酸钙二羟化合物的结晶沉积性疾病也罕见。草酸钙沉积可能引起软骨钙质沉积病以及滑膜、皮肤和关节周围发生钙化。累积屈肌腱会产生手指屈曲痉挛和急性炎症或慢性炎症，但关节积液内细胞很少。另外，慢性肾衰病人，当血透不能够有效地去除草酸盐时便会发生草酸盐沉积症。食入过量草酸盐前体物质如维生素C时更易发生。

　　磷酸钙为磷灰石结晶的主要成分，也是透析病人关节周围含钙物质沉积的主要成分。沉积物的大小变化很大，小的可为关节旁钙化点，大的成假瘤性肿块，影响关节运动。虽然这些关节旁钙化物无症状者居多，也可以引起急性关节炎。随着对高磷血症充分治疗后，关节病发作减少。

　　二、诊断

　　根据临床表现特点，结合骨活检示囊性病变中含β2-微球蛋白淀粉样物质。就可以诊断。

　　一、发病原因

　　透析患者发生淀粉样变性的主要原因有：

　　1.β2-微球蛋白潴留

 β2-微球蛋白的分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉。长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物质，所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，约为正常人的60倍。该分子的慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。

　　2.β2-微球蛋白结构改变及生物作用

 蛋白质的氨基组，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终末产物(Advanced glycosylation end product，AGE)所修饰形成一种新的尿毒症毒素，它可促进透析相关性淀粉样变，加速血管硬化及组织老化，也加重糖尿病的并发症(胰岛素抵抗，神经病变，视网膜病变，肾病等)及参与某些老年性疾病的病理过程。被晚期糖基化终末产物修饰的蛋白质具有病理生理学活性。已证实透析性骨关节病的淀粉样沉积物中的主要成分是被晚期糖基化终末产物修饰的β2-微球蛋白，它们能刺激人单核巨噬细胞的化学趋化性，刺激其生成炎症细胞因子白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，还能延缓单核细胞凋亡，促进其分化为炎症性巨噬细胞;抑制成纤维细胞胶原合成，增加胶原酶分泌;刺激破骨细胞的骨吸收作用和诱发淀粉样变滤泡周围炎症反应。在骨关节破坏和骨质病变中起重要作用。β2-微球蛋白糖基化后更加偏酸，易于聚合成淀粉样物质。

　　二、发病机制

　　透析膜的生物不相容性 生物相容性是指生物材料与血液组织及器官接触时有无反应。在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是个反复进行的过程，每次血膜间相互作用最微小的反应，最终也会导致重要的临床后果。

　　这些后果包括：

　　1.生物不相容性可导致激活补体旁路途径

产生C5a、C3a和C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质。白细胞介素-1、白细胞介素-6和TNF使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。

　　2.生物不相容性使机体免疫功能低下

反复出现炎症反应，在原位形成AGE-β2m，巨噬细胞摄取淀粉样物前体β2-微球蛋白和AGE-β2-微球蛋白，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。此外，透析液里存在的内毒素是细胞因子产生的诱导剂，它可促进细胞因子(IL-1、IL-6、TNF)的释放，使基质蛋白破坏，加速了淀粉样变。

　　透析性骨关节病预防

　 1.增加β2-微球蛋白的清除

 采用高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodia filtration)技术，以及腹膜透析，能减少和延缓β2-微球蛋白淀粉样病的发展。

　　2.避免β2-微球蛋白的释放采用生物相容性好的膜

保证透析液的纯度，去除透析液中的内毒素。

透析性骨关节病鉴别

　 1.败血症性关节病

 发生在透析病人的频率远大于普通人。常为多关节受累。多由不常见的微生物引起，特别是用去铁胺治疗的病人。诊断需要抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检查。淀粉样变的滑膜积液中细胞计数低。白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关节炎或化脓性关节炎。感染性椎间盘炎也很需要与发生在透析病人的破坏性脊柱关节病相鉴别。

　　2.肾性骨病

 肾性骨病是常见关节痛的原因之一，严重的继发性甲旁亢可引起骨痛、骨破坏和肌腱附着点处疼痛，后者可导致肌腱破裂。铝的超负荷导致肢端神经痛，易与淀粉样关节病相混淆。

　　风湿性疾病及类风湿关节炎均可发生在血透病人，因为血透病人和类风湿关节炎病人均可出现淀粉样变(在类风湿关节炎中有20%～60%亦可发生淀粉样变)和非特异性血沉增快，在血透病人中单纯诊断风湿性疾病是困难的。

透析性骨关节病检查

　　血常规检查，补体C5a、C3a和C5b，2-微球蛋白检查很有必要。

　　1.组织学检查(诊断的金指标)

 关节组织的淀粉样物的沉积呈高锰酸钾-刚果红染色阳性，抗2-微球蛋白染色阳性。电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8～l0nm淀粉样纤维。骨活检示囊性病变中含2-微球蛋白淀粉样物质。

　　2.肌电图检查

 常提示神经源性损害，符合周围神经病变，正中神经传导速度减慢。

　　3.影像学检查

　　(1)骨骼X线检查：

常见的软骨下骨侵蚀为囊性骨损害，是β2-微球蛋白淀粉样变有价值的诊断征象，系列X片显示囊性病变的大小及数目随时间增加而增加。主要累及髋、腕及肩关节，舟状骨或股骨颈的淀粉样囊肿可出现自发性骨折。颈椎关节呈破坏性关节病变，常为牙样侵蚀过程，骨质破坏常为多发，并大致呈对称性分布，但X线较难发现。

　　(2)超声检查：

超声检查，滑膜囊和韧带、肩关节软组织增厚。关节囊中有淀粉样物沉积的强回声。诊断特异性100%，敏感性75%～79%。

　　(3)CT和MRI检查：

有助于发现普通X线上不易显示的病变，如枕部环枢关节与颈结合部位的骨破坏，肱骨及股骨内囊性变，椎体后弓骨的透亮区在CT下可清楚见到。MRI的T1和T2图像显示受累椎间盘为低信号;对骨滑膜韧带和软组织增厚非常敏感，为判定囊性骨损害的程度提供可靠的定量方法。

　　(4)闪烁照相：

①123I-SAP闪烁照相：SAP是肝脏合成的血清淀粉样P成分，可以与所有的淀粉样纤维非共价结合。特点：不能区别淀粉样病变的病因，脾脏示假阳性，髋与肩可有假阴性表现。②131I-2-微球蛋白闪烁照相：敏感性优于放射性诊断，但不能用于有较好残余肾功能的病人。