小儿黏多糖贮积病Ⅳ型

　　一、症状

　　临床表现：

　　黏多糖病Ⅳ型(Morquio氏病)，有两个亚型

　　多在2～3 岁发病，骨骼的改变和生长障碍最为突出。Ⅳ型的临床特点为明显的生长迟缓，步态异常和骨骼畸形且逐渐显著。

　　骨骼畸形：表现和I-S型相似，脊椎的鸟嘴突，椎骨扁平，飘带肋骨，脊柱弯曲，胸前后径增大，伴鸡胸和短颈的桶状胸，还可有鸡胸，骨质疏松，髂骨外翻，股骨头变平，腕和膝关节肿大，但无关节强直。其特征性面容为眼距宽、鞍鼻、嘴宽大、牙有间隙和牙釉质发育不良、上颌骨突出。

　　步态异常：站立时缩颈，向前探身。膝、足外翻、髋、膝屈曲如爬行状。

　　生长迟缓：身材矮小。因躯干和四肢发育迟缓，故可出现身材比例失调。

　　眼部和耳部病变：

　　学龄期出现角膜混浊，皮肤增厚且松弛。大多数病例可有不同程度的周边性角膜浑浊和听力消失。10岁左右始听力障碍，30岁以上几乎均有听力障碍。

　　智力发育基本正常，青春期发育可正常。逐渐出现脊髓压迫症状，晚期出现麻痹性截瘫和呼吸麻痹。

　　本型病人同其他几型黏多糖贮积症一样，也可出现腕骨发育不全、变形及掌骨呈棒状改变。人字缝融合和齿状突发育不良可引起神经并发症，如脑积水和痉挛性截瘫。由于胶原组织压迫神经，常出现腕管综合征。可反复发生呼吸道感染。有的可发生心力衰竭。

　　二、诊断标准

　　1.根据临床特征 特殊面容和体征、X线片表现以及实验室检查，可以作出诊断。

　　2.家族史 有黏多糖病人的家族史对早期诊断有帮助。

　　3.根据临床症状、X线表现和实验室检查，就可考虑为黏多糖贮积症Ⅶ型。再进一步通过细胞培养发现β-葡萄糖苷酸酶缺乏鶒，即可确诊。

　　一、发病原因

　　Ⅳ型为常染色体隐性遗传病。有缺陷的基因定位于常染色体上，且只有纯合子基因型才会发病。在父母均为杂合子的子女中，其基因突变与正常的几率均为25%，其余50%均为杂合子基因携带者。

　　黏多糖贮积病Ⅳ型有两种亚型，黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B为β-半乳糖酶缺乏，导致硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍，导致这些物质在细胞与组织中积聚。两亚型的表型相同。二种亚型都属常染色体隐性遗传性疾病。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已克隆，基因定位于染色体16q24.3，并在此基因上发现了一些突变位点。β-半乳糖酶基因也已克隆，定位于染色体3q21.33，并找到了突变位点。

　　二、发病机制

　　病人骨骺的成骨细胞成熟和关节软骨的形成均有缺陷。干骺内骨小梁中有软骨岛，钙化预备带变形。尿中排出的黏多糖以硫酸角质素为主。病理学改变主要为软骨和骨骺的不规则生长， 骺板内软骨细胞排列紊乱，及局灶性无菌性坏死，软骨细胞内有空泡改变，着色不良。

　　多糖链的降解必须在溶酶体中进行。平凡溶酶体中含有很多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，分歧的黏多糖需分歧的溶酶体酶进行降解。已知有种溶酶体酶参与其降解过程。此中任何一种酶的缺陷墟落构成氨基葡糖聚糖链分解妨碍，储备积累在溶酶体内，尿中排出增多。

　　 黏多糖包括4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸软骨素、硫酸类肝素、硫酸角质素、肝素及透明质酸等成分，为角膜、软骨、骨骼、皮肤、筋膜、心瓣膜和血管结缔组织的结构成分。MPSⅣ型的β-半乳糖苷酶缺乏主要影响硫酸角质素的降解。硫酸软骨素(CS)和硫酸角质素(KS)的降解障碍，而在细胞内沉积，硫酸角质素与软骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多，但黏多糖总量不增多。随着年龄的增长硫酸角质素的浓度下降，至成年时排出量可正常。由于黏多糖在骨和软骨细胞沉积，骨发育障碍最为明显。

　　一、预防

　　遗传咨询

　　对于有家族病史的要遗传咨询可以帮助患病成人进行选择性生育。

　　婚前检查：包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况既往病史及医治情况，尤其是有无先天畸形，遗传病史和近亲婚配史。应进行家系调查、血型检查染色体检查或基因诊断，以检出携带者;

　　产前咨询：

　　孕妇：孕期用药要经医生的指导。做好产前的检查。患者生子女必须进行产前诊断。

　　在妊娠期穿刺羊水进行检查：①在羊水中可发现黏多糖增多(但在妊娠16周以前并无诊断意义);②羊水细胞培养后，对成维细胞进行分析，可做出早期诊断，从而早期终止妊娠。

　　一、鉴别

　　1.黏多糖贮积症Ⅰ型

　　黏多糖病Ⅰ型有2个亚型，均为α-艾杜糖醛酸苷酶(α-Iduronidase)缺乏症，系因该酶的某种等位基因的突变所致。

　　一般出生时表现正常。6个月～1岁后患儿逐渐出现生长缓慢，表情淡漠，反应迟钝，智力低下，语言幼稚甚至白痴。大头，前额突出呈舟状，眼距增宽，鼻梁塌陷或扁平，鼻孔增大，唇厚并外翻，张口，舌大且常伸于口外，牙齿小且无光泽，齿列稀疏、不齐。角膜混浊常见，严重者可致失明。

　　2.黏多糖贮积症Ⅱ型

　　病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。临床上有重型(A)和轻型(B)。由于酶缺乏使硫酸皮肤素(DS)和硫酸类肝素降解障碍，在体内储留并由尿中排出，二者的排出量比为1：1。

　　较为少见。其中A型的病情较重。患者全部为男性，多于2～6岁起病。临床表现与Hurler综合征相似，但出现时间较晚，进展较缓慢。B型患者病情较轻，有的听力和角膜可均正常，亦无骨骼畸形。

　　3.黏多糖贮积症Ⅲ型

　　酶的缺乏各亚型不同。ⅢA型为硫酸酰胺酶(旧名称类肝素-N-硫酸酯酶)缺乏，ⅢB为α-N-乙酰葡糖胺酶缺乏，ⅢC为N-乙酰基转移酶缺乏，ⅢD为葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏

　　极为少见。虽然本型可有4种不同的酶缺乏，但其临床表现非常相似，主要为进行性的智力减退，其中以黏多糖贮积症ⅢA型的临床进展较快。

　　4.黏多糖贮积症Ⅴ型

　　现认为该型即为黏多糖贮积症Ⅰ型的Seheie型，与Hrular综合征不同之处表现为无严重的角膜混浊，且混浊为周边性，患者智力正常，身材正常或稍矮，寿命基本正常，但有多毛，关节强直。背柱、头颅X线示仅有轻微改变。

　　5.黏多糖贮积症Ⅵ型

　　黏多糖病Ⅵ型又称Maroteaux-Lamy综合征。为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏，临床上分重型和轻型。

　　极为罕见。临床表现与黏多糖贮积症Ⅰ型相似，但患者的智力正常。一般从2～3岁开始出现生长迟缓。颅骨缝闭合较早，可出现脑积水，并引起颅高压症状和痉挛性偏瘫。角膜混浊出现较早，有进行性听力损害，严重者有失明和耳聋。

　　6.黏多糖贮积症Ⅶ型

　　黏多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏，为常染色体隐性遗传，该酶基因位于7q21.2-q22区。

　　极罕见。特殊面容在出生后不久即开始逐渐出现。一般智力正常，角膜混浊及听力损害较常见。多有肝脾肿大，通常不累及心脏，无腹外疝。上肢较短，骨骼发育不良，可有鸡胸、膝外翻等骨骼畸形。

　　7.黏多糖病Ⅷ型

　　黏多糖病Ⅷ型1978年开始报道，病因是由于N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，

　　临床表现有黏多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特征，有侏儒，智能落后，脏器受累和骨骼畸形，无角膜混浊。

　　一、检查

　　1. 血黏多糖检查：性粒细胞和淋巴细胞有异染性颗粒。约半数病例，周围血或骨髓的白细胞瑞忒或吉姆萨染色时，可在分叶核细胞和淋巴细胞中检测到深紫色、大小不等，形状不同的异常颗粒，往往成丛存在，有时可含有空泡。此种颗粒曾被称为Reilly颗粒，后经组织化学证实为黏多糖。

　　2.皮肤成纤维细胞培养：亦有同样的异常染色颗粒。

　　3.尿黏多糖酸检查：病儿及部分亲属尿内有较多的黏多糖酸，硫酸软骨素也可有不同程度的增加，

　　①尿黏多糖定性试验：尿斑处呈紫蓝色环状或点状者为阳性，正常人尿斑无颜色改变。

　　②24h尿黏多糖测定： MPSⅣ型为硫酸角质素，随年龄增大有逐渐减少的趋势。

　　(2)酶活性测定：可测定尿中各种酶的活性，各型黏多糖增多症均有相应的酶活性降低。

　　4.X 线检查：以四肢、脊柱、骨盆改变为常见。此外尚有头颅改变，并具有特征性。

　　(1)四肢：上肢骨变短，伴有肱骨近端髓腔扩大，骨骺发育显示成熟加速，但骨膜新骨形成却很少。许多病例有骨骺板和千骺端畸形。上肢长管状骨较下肢改变明显。手和足的短骨改变因人而异，但均有畸形，表现掌骨呈棒状，腕骨发育不全或呈畸形。

　　(2)脊柱：椎体变扁，横径增大，尤前后径增加著，椎体前缘呈楔形，椎体前缘中部骨质如鸟嘴状突出，椎体上下缘不规则，椎间隙变宽，个别椎体发育小而不规则，并向后移位。引起脊椎后突成角畸形，多见于胸腰椎交界处。这些典型改变多发生于下段胸椎及上段腰椎。第二颈椎齿状突小或缺如。

　　(3)胸骨：胸廓前后径增大，胸骨短缩，并有前突弯曲，呈鸡胸状;肋骨前端凹陷，并有增宽、外展，后肋端变细。锁骨内侧端增宽，呈蝶翼状伸向外上方。肩胛骨较小，位置升高，肩胛盂变浅或消失。

　　(4)骨盆：股髋外翻，髋臼扩大。髂骨翼发育不全，并有畸形，髋臼小，股骨头骨骺不规则和变扁。

　　(5)颅骨：颅骨无明显改变，蝶鞍大多正常，部分病人蝶鞍小或增大。蝶鞍增大呈“乙”形，有硬化性乳突、齿状突发育不全及人字缝融合。颜面呈颌骨突出。

　　5.CT与磁共振(MRI) 可准确地了解包括大脑、脊柱、骨(软骨)、关节、呼吸道及心血管系统等结构改变的程度和范围。