小儿慢性淋巴细胞性甲状腺炎

　　一、症状

　　慢性淋巴性甲状腺炎，常作为其他自身免疫性疾病中的一部分而发病，称自身免疫多腺体综合征。有报道自身免疫性甲状腺疾病的受侵腺体均有淋巴细胞浸润，为合并Addison病和胰岛素的依赖性糖尿病，男女患病比例约为1：2。在儿科中最常见的多腺体综合征为IDDM合并有自身免疫性甲状腺疾病，最常见为合并CLT甲状腺肿，甲状腺功能正常，甲状腺抗体阳性。此类病人必须定期测定甲状腺功能和血中抗体水平。

　　一）典型临床特征

　　1、 多为缓慢发病

无特殊感觉，初期突出症状为甲状腺肿大，但甲状腺功能正常。

　　2、 发病初期甲状腺常有不同程度的弥漫性肿大

通常右叶大于左叶，表面光滑，质地柔软，无结节。随病程延长甲状腺肿大明显，伴有结节，质地中等硬度或坚硬，无压痛。

　　3、 少数病人可引致甲亢

约60%病人会出现甲低的症状，部分病人更因滤泡上皮高度变性和纤维化而导致永久性甲低。

　　4、 自身免疫性甲状腺

疾病常伴恶性贫血和Cetrophie消化道炎症，部分患者伴有部分或全部脱发。

　　二）不典型临床特征

　 　1、桥本氏甲亢

即Graves病和CLT合并存在，也可相互转化。患者会出现如心悸、多汗、易饥、消瘦等甲亢症状，高滴度TGAb和TPOAb，可有TSAb阳性，甲状腺的131I吸收率增高，并且不受T4所抑制，病理学上同时有GD和CLT特征性改变。

　　2、突眼型：

以浸润性突眼为主，可伴有甲状腺肿。临床表现为甲状腺功能正常，TGAb、TPOAb阳性，部分病人可测到TSAb(甲状腺刺激抗体)及致突眼免疫球蛋白。

　　3、类亚急性甲状腺型：

临床表现类似亚急性甲状腺炎，起病急，甲状腺增大快及伴疼痛，131I吸收率测定正常，T3、T4正常，TGAb、TPOAb高滴度阳性。

　　4、青少年型：

青少年型CLT的甲状腺功能正常，TGAb、TPOAb滴度较低，临床诊断比较困难。患者甲状腺组织内缺乏嗜酸细胞，通常无全身及其他局部症状，但可能影响生长发育，部分患者甲状腺肿大较缓慢，称青少年增生型。

　　5、伴发甲状腺肿瘤型：

临床常表现为孤立性结节、质硬，TGAb、TPOAb滴度较高，结节可能部分为甲状腺瘤或甲状腺癌，周围部分为CLT，CLT合并甲状腺癌的发生率为0.5%～26.0%。

　　若临床遇到下列情况时，应考虑合并肿瘤的可能，进行FNAC或切除活检：①甲状腺痛明显，甲状腺素治疗无效;②甲状腺素治疗后腺体不缩小反而增大;③甲状腺肿大伴颈部淋巴结肿大且有压迫症状;④腺体内有单个冷结节，不对称，质硬。

　　6、纤维化型(萎缩型)：

出现于病程较长的患者。临床表现为甲状腺萎缩，质地坚硬，可出现甲状腺广泛或部分纤维化，TGAb和TPOAb可因甲状腺破坏、纤维化而不高，甲状腺功能亦减退，组织切片显示与CLT相同。容易被误诊为原发性甲减或甲状腺癌，是导致成年人黏液性水肿的主要原因之一。

　　7、伴发其他自身免疫性疾病

表现为多发性自身免疫性疾病，如CLT伴Addisons病、糖尿病、恶性贫血、特发性甲状旁腺功能低下、重症肌无力、系统性红斑狼疮等疾病，也被称为“自身免疫性多腺体衰竭综合征”或“多肉芽肿衰竭综合征”。是多发性内分泌腺瘤综合征Ⅱ型(Addison病，AITD，Ⅰ型糖尿病，性腺功能减退症)的表现之一。

　　8、桥本脑病：

严重而罕见。病因和发病机制不清。

　　临床表现可为：①血管炎型：以脑卒中样发作反复出现为特征。

　　②弥漫性进展型：可出现意识障碍、精神错乱、嗜睡或昏迷等症状。脑脊液检查异常，表现为蛋白含量升高，单核细胞增多，甲状腺激素水平一般正常或偏低，甲状腺抗体阳性，尤其是TPOAb滴度高。皮质激素治疗的效果好，甲状腺素也有较好的疗效。

　　二、诊断

　　诊断标准 目前对CLT的诊断标准尚未统一，1975年Fisher提出5项指标诊断方案，若5项中有2项者可拟诊为CLT，具有4项者可确诊：

　　①甲状腺弥漫性肿大，质坚韧，表面不平或有结节;

　　②TGAb、TMAb阳性;

　　③血TSH升高;

　　④甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏;

　　⑤过氯酸钾排泌试验阳性。

　　一般在临床中只要具有典型CLT临床表现，血清TGAb、TPOAb阳性即可临床诊断为CLT。对临床表现不典型者，需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定方能诊断。对这些患者如查血清TGAb、TPOAb为阳性，应给予必要的影像学检查协诊，并给予甲状腺素诊断性治疗，必要时应以FNAC或冰冻切片组织学检查确诊。

　　一、病因

　　CLT的病因尚不清楚。但通常认为CLT是环境因素和遗传因素共同作用的结果。近年来，较多的研究表明，易感基因在发病中也起一定作用。

　 　1.遗传因素

CLT的发病有家族聚集现象，常在同一家族的几代人中发生，并常合并其他的自身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、肾上腺功能不全等，估认为CLT的发病与遗传有关。

　　CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识。甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。有研究显示，不同地区的CLT发病基因也有所不同：

　　(1)在欧洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多见，而日本人则以HLA-B35多见。

　　(2)徐春等用PCR-SSCP检测30例汉族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位点的等位基因多态性，发现DQA1-0301的频率明显高于正常对照，推测可能是中国人发病的易感基因。

　　(3)美国一个研究机构对56个患自身免疫性甲状腺疾病的高加索人家庭的基因进行了分析，鉴定出6个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因。其中，位于第6号染色体上的AITD-1基因与Graves病和CLT有关;位于第13号染色体上的CLT-1及第12号染色体上的CLT-2与CLT的发病有关。此后，他们采用全基因组筛选法研究了一个共有27位家庭成员的美籍华人家庭，发现D1IS4191和D9S175与CLT有关，因而认为不同种族之间存在对CLT的不同基因易感性。

　　(4)Tomer等的研究则显示，决定甲状腺自身抗体产生的一个重要基因位于染色体2q33上，激活途径中必不可少的协同刺激因子CTLA-4基因极有可能就是染色体2q33上的甲状腺抗体基因。

　　2.免疫学因素

免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚。目前多倾向于以下几种机制：

　　(1)先天性免疫监视缺陷：导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常，T淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。

　　(2)体液免疫介导的自身免疫机制：HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞，当抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的HK细胞与抗体的Fc片段起反应，而杀伤靶细胞。这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白—甲状腺球蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞。此外，TPOAb本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。

　　(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。

　　(4)先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。

　　(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，Ⅰ型糖尿病、慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。

　　(6)细胞免疫是甲状腺组织中有大量浆细胞和淋巴细胞浸润和淋巴滤泡形成。有母细胞(blastcell)形成，移动抑制因子和淋巴细毒素的产生，本病患者的T淋巴细胞是有致敏活性的，相应的抗原主要是甲状腺细胞膜。

　　3.环境因素

环境因素的影响主要包括感染和膳食中的碘化物。

　　在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用。过量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎。但如碘在甲状腺内不耗竭，可阻止发展成严重的甲状腺炎，其机制尚未阐明。有发现，饮食中添加碘，CLT的甲状腺损害明显加重，CLT发生率增加。甲状腺球蛋白碘化后，CLT中T细胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反应加重，可导致CLT。

　　Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。

　　4.细胞凋亡

研究发现，CLT患者的甲状腺细胞的促凋亡蛋白-Fas表达增加，表明CLT与细胞凋亡有关。Hammoned等的研究发现，CLT甲状腺内的细胞凋亡程度和凋亡核较Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织显著增加。

　　Fas蛋白：

　　(1)Fas蛋白又称作AOP-1或CD95，是Ⅰ型膜蛋白，属于神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，由淋巴细胞表达。

　　(2)人的Fas基因位于第10对染色体上。Fas-L蛋白是Fas的配体，为Ⅱ型跨膜蛋白，属于TNF家族。Fas-L在激活的T细胞和NK细胞中大量表达。Fas-L与Fas的结合可以启动细胞内一系列信号传导系统而导致细胞死亡。

　　(3)Fas途径是CD8介导的细胞毒性的主要机制。有研究表明CLT时的甲状腺细胞破坏与Fas诱导的细胞凋亡有关。细胞毒性T细胞表达Fas和FasL介导的甲状腺细胞凋亡，可能是CLT甲状腺细胞破坏的启动因素之一。同时，CLT甲状腺细胞及腺体内浸润的淋巴细胞表达Fas增强，而Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织无此表现。

　　(4)Dong(2002)等也在21例CLT患者中，发现38.1%的患者有Fas基因突变，除1例外，其他的Fas基因异常均为移码变异，基因突变导致了细胞质内与凋亡细胞传导有关的一个区域功能丧失。虽然目前关于Fas和FasL在CLT中的作用仍存在许多争议，但它们存在于甲状腺中并且有功能已得到承认。

　　5.胎儿微嵌合现象

胎儿微嵌合现象是指胎儿的原始细胞移位到母体的组织中，现认为可能与自身免疫性疾病有关。Davis(1999)提出胎儿微嵌合现象可能是CLT的潜在发病因素之一。

　　Klintschar等用PCR技术发现17名CLT患者中有8名有胎儿微嵌合现象，而对照组的25名结节性甲状腺肿患者中只有1名有此现象。

　　6.甲状腺肿瘤

(1)一般认为，CLT可伴发非霍奇金恶性淋巴瘤。

　　(2)近年报道原发性甲状腺淋巴瘤与CLT关系密切，一个重要原因是由于甲状腺组织中有大量淋巴细胞浸润。

　　(3)CLT和甲状腺乳头状癌的关系也有较多报道，在95%的CLT和80%的甲状腺乳头状癌患者中，可检测到RET/PTC酪氨酸激酶融合基因和蛋白的表达，说明这两种疾病可能有共同的发病机制。

　　二、发病机制

　　一）病理变化

　　(1)肉眼观：

典型病例双侧甲状腺弥漫性肿大，有些病例表现为一叶腺体增大明显，腺体增大约为正常的2～5倍。

　　表面光滑或细结节状，包膜完整、增厚，与周围组织少有粘连。切面略隆起，质韧如橡皮，呈明显或不明显的分叶状，灰白或灰黄色，由于胶质含量较少而缺乏光泽，类似增生的淋巴结，无出血、钙化或坏死。

　　中后期因广泛纤维化可呈结节状，质地坚硬，部分病例与周围组织粘连。

　　(2)镜检：

主要的组织学特点为甲状腺滤泡破坏、萎缩，腔中胶质含量减少，滤泡上皮嗜酸性变和间质内淋巴细胞、浆细胞浸润，并有突出的淋巴滤泡形成和不同程度的纤维化。

　　1、初期甲状腺腺泡上皮呈炎症性破坏、基膜断裂，胞浆呈现不同程度的伊红着色，表示细胞功能正常，并有甲状腺腺泡增生等变化，为本病的特征性病理。

　　2、淋巴细胞的浸润分布于小叶内、滤泡间及小叶周边较多，小叶间较少。滤泡间的淋巴细胞常形成具有生发中心的淋巴滤泡或弥漫分布，淋巴滤泡主要由小淋巴细胞和生发中心各级转化的淋巴细胞组成，而弥漫分布的淋巴细胞主要围绕着退变的上皮，有时见到少量淋巴细胞侵入到滤泡内，分布于上皮细胞与基底膜之间，甚至侵入到滤泡腔内。除有小淋巴细胞外，还可见多少不等的浆细胞、组织细胞、免疫母细胞和多核巨细胞。淋巴组织与甲状腺组织的比例不等，一般在1/3左右。

　　3、后期甲状腺明显萎缩，腺泡变小和数目减少，空腔中含极少胶样物质。最具特征的改变为间质各处有大量浆细胞和淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，其中偶可找到异物巨细胞。此外尚有中等度的结缔组织增生。

　　4、上皮细胞变性和破坏，基底膜崩解，有些滤泡类胶质减少或缺如，上皮细胞增大，柱状或立方形，胞浆丰富，嗜酸性，细颗粒状。细胞核深染，大小不等，退行性变而畸形，这种嗜酸性细胞称为许特莱细胞(Hurthle cell)。

　　5、滤泡上皮细胞的嗜酸性变是本病的组织学特点，但对嗜酸性变的形成、功能和意义认识不一，组织学上可见滤泡上皮细胞的代偿增生与嗜酸性变存在过渡形式，电镜下胞浆内线粒体增多，免疫组化证明胞浆内合成甲状腺球蛋白的酶活性增强，表明嗜酸性变可能由增生的滤泡上皮细胞逐渐演变而成。这种细胞并非桥本甲状腺炎的特有征象，其他甲状腺疾病，如甲状腺萎缩、多结节性甲状腺肿及甲状腺肿瘤也可见到。偶有巨噬细胞及异物巨细胞在滤泡内，偶尔也可见被覆鳞状上皮的囊肿，周围常有大量淋巴细胞浸润，其形态与鳃裂囊肿非常相似。

　　二）组织学类型

根据病变中淋巴细胞浸润与纤维组织增生比例的不同，可分为三种类型：

　　(1)淋巴样型：

以淋巴细胞浸润为主，纤维组织增生不明显，特点为广泛淋巴细胞取代甲状腺实质，仅有少数滤泡残留。退行性变的甲状腺滤泡也比较少，故甲状腺的体积多较大而软，亦表现为甲状腺功能障碍。此型儿童和青年人多见。

　　(2)纤维型：

结缔组织增生为主，由致密结缔组织广泛取代甲状腺实质，纤维组织继发玻璃样变，淋巴细胞浸润不明显，滤泡萎缩或鳞化，此型占所有病例的12.5%。此型主要发生于中年人，有甲状腺功能低下的症状。

　　(3)纤维-淋巴样型：

淋巴组织与结缔组织均增生。典型的桥本甲状腺炎镜下呈弥散性改变，但也有表现为明显结节状生长的病例。结节状的上皮性成分呈增生性改变。桥本甲状腺炎的另一种形态改变是完全由嗜酸性细胞组成的一个或多个明显的增生结节，嗜酸性细胞形成滤泡或呈实性排列。

　　三）电镜

嗜酸性细胞质内充满线粒体和溶酶体。嗜酸性细胞不能分泌T3、T4或甲状腺球蛋白。滤泡腔内胶质明显减少而红染，间质可呈不同程度的纤维化。可出现滤泡细胞的鳞状化生，这种现象在纤维型中尤为明显。

　　四）免疫组织化学

桥本甲状腺炎滤泡细胞的角蛋白尤其是高分子量角蛋白、S-100蛋白、HLA-DR以及N-乙酰-α-D半乳糖胺的免疫组化阳性程度较正常细胞高。

小儿慢性淋巴细胞性甲状腺炎预防

　　该病为自体免疫性疾病，近来利用各种检查手段，已能早期诊断，关键是临床医生应提高对此病的认识，减少误诊，漏诊，以及时正确治疗，防止不必要的手术，或发生并发症。

小儿慢性淋巴细胞性甲状腺炎鉴别

　　慢性淋巴细胞性甲状腺炎应与单纯性甲状腺肿和Grave病的鉴别。

　　1.单纯性甲状腺肿

单纯性甲状腺肿俗称“粗脖子”、“大脖子”或“瘿脖子”。是以缺碘为主的代偿性甲状腺肿大，，一般不伴有甲状腺功能异常。常见临床症状有焦虑、失眠、易受惊吓、好动、心悸、易口渴、大便次数增加、呼吸困难、怕光、眼痛、脖子变粗等。

　　2.Grave病

即甲亢，是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多所至的一组常见内分泌疾病。主要临床表现为多食、消瘦、畏热、多汗、心悸、激动、甲状腺肿大、眼突、神经和血管兴奋增强等，严重的可出现甲亢危相、昏迷甚至危及生命。

　　对慢性淋巴性甲状腺炎伴有暂时甲亢症状与Grave病鉴别在儿科临床是非常困难的，如有突眼出现应考虑Grave病。

　　3.最好的鉴别诊断试验是

吸131I摄取试验，若吸碘后6h，24h吸碘率低或正常应考虑CLT;若6h和24h吸碘率增高考虑为Grave病。T3抑制试验，Grave病不被抑制。血清中存在甲状腺刺激免疫球蛋白是Grave病特点，为诊断本病较可靠证据。

　　甲状腺穿刺活检对鉴别单纯性甲状腺肿、甲状腺肿瘤等有一定价值。

小儿慢性淋巴细胞性甲状腺炎检查

　　1.甲状腺功能测定

血清T3、T4、FT3、FT4一般正常或偏低，即使有甲亢症状的患者，T3、T4水平也常呈正常水平。

　　2.血清TSH浓度测定

血清TSH水平可反应病人的代谢状态，一般甲状腺功能正常者TSH正常，甲减时则升高。但有些血清T3、T4正常病人的TSH也可升高，可能是由于甲状腺功能不全而出现代偿性TSH升高，以维持正常甲状腺功能，当TSH高于正常两倍时应高度怀疑CLT。

　　近年有报道诊断亚临床甲减的指标是TSH水平升高。有报道观察发现，亚临床型甲减的CLT女性有55%可发展成为临床型甲减。最初甲状腺抗体阳性者，进展为甲减的速度为每年2.6%(33%)，最初TSH升高者进展为甲减的速度为每年2.1%(27%)。另有报道认为，如CLT伴有亚临床型甲减，而TSH>20nU/ml时，每年有25%可进展到临床型甲减，而TSH轻度升高者多可恢复正常。

　　3.131I吸收率检查

可低于正常，也可高于正常，多数患者在正常水平。

　　4.抗甲状腺抗体测定

抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺微粒体抗体(TMAb)测定有助于诊断CLT。

　　TPOAb已取代TMAb用于CLT的诊断，TGAb和TPOAb联合测定阳性率可达90%以上。就单项检测来说，TPOAb测定在诊断CLT方面优于TGAb。据文献报道，80%的CLT患者测定TGAb为阳性，而97%的患者测定TPOAb为阳性。但也有报道CLT患者的TGAb和TPOAb的阳性率低于50%。

　　近年证明TPO(过氧化物酶)是过去认为的TMAb的抗原，能固定补体，有“细胞毒”作用，并证实TPOAb通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏T细胞杀伤作用等机制引起甲状腺滤泡细胞的损伤。TPO是甲状腺素合成过程中的关键酶，TPO-Ab可直接与TPO结合，抑制TPO的活性。

　　5.过氯酸钾排泌试验阳性

碘释放率>10%。

　　6.细胞学检查

细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC)和组织冰冻切片组织学检查对于确诊CLT有决定性的作用，CLT在镜下可呈弥漫性实质萎缩，淋巴细胞浸润及纤维化，甲状腺细胞略增大呈嗜酸性染色，即Hurthle细胞。

　　7.其他检查

血沉增快，可达100mm/h，血清白蛋白降低， r球蛋白增高。絮状试验阳性，γ球蛋白IgG升高，血β脂蛋白升高，淋巴细胞数增多。

　　8. 化验检查

血中抗甲状腺球蛋白抗体阳性(TGAb)、抗甲状腺微粒体抗体阳性(TMAb)。

　　9.B超检查

声像表现为：

　　(1)甲状腺两叶弥漫性肿大，一般为对称性，也可一侧肿大为主。峡部增厚明显。

　　(2)表面凹凸不平，形成结节状表面，形态僵硬，边缘变钝，探头压触有硬物感。

　　(3)腺体内为不均匀低回声，见可疑结节样回声，但边界不清，不能在多切面上重复，有时仅表现为局部回声减低。有的可见细线样强回声形成不规则的网络样改变。

　　(4)内部可有小的囊性变。

　　10.彩色多普勒声像表现

甲状腺内血流较丰富，有时几乎呈火海征，甲状腺上动脉流速偏高、内径增粗，但动脉流速和阻力指数明显低于甲亢，且频带宽，舒张期波幅增高。

　　11.甲状腺核素扫描

显示甲状腺增大但摄碘减少，分布不均，如有较大结节状可呈冷结节表现。

　　12.正电子发射计算机显像系统(Positron emission tomography，PET)

利用18-氟-脱氧葡萄糖(Fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)进行PET检查，无创性检查组织葡萄糖代谢状况，可用于诊断各种肿瘤。甲状腺检查中弥漫性18F-FDG吸收可提示甲状腺炎，甲状腺的淋巴组织系统的活化可能是导致18F-FDG吸收的原因，应注意与甲状腺癌鉴别，因为18F-FDG/PET鉴别甲状腺恶性肿瘤和CLT还比较困难，应结合临床其他检查来鉴别。