小儿再生障碍性贫血

　　一、症状

　　再障主要临床症状为外周血三系下降所致的贫血、出血和感染，其严重程度则主要取决于血红蛋白、血小板和粒细胞下降的程度，与再障的类型也有一定关系。

　　二、临床分型

　 1.按疾病的发展分

起病急的，病程较短，出血与感染迅速进展。慢性病例病情常起状，迁延数年，在缓解期贫血与出血可不明显。

　　(1)急性再障(重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)：

急性再障起病急骤，进展快，病情凶险。严重感染和颅内出血多为急性再障致死原因。

　　贫血：呈进行性加重，输血频度高，且常出现即使大量输血仍难以纠正的重度贫血。感染和出血又可加重贫血。由于贫血难以纠正，临床多有面色苍白、头晕、心悸、乏力等明显缺血缺氧和心功能不全的表现。

　　严重感染：感染原发部位多见于口腔、呼吸道、消化道、皮下软组织以及肛周组织等。。由于粒细胞减少而反复发生口腔粘膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎，甚至并发败血症，常发生皮下软组织炎因粒细胞缺乏无法形成脓肿而难以局限，曾有因面部蜂窝组织炎极度肿胀压迫气道导致窒息死亡。病原体以革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌为主。因常发生医院内感染，故易出现铜绿假单胞菌，阴沟肠杆菌等耐药菌株感染。也常因反复应用广谱抗生素而继发真菌感染。

　　出血倾向严重：除有皮肤紫癜瘀斑外，儿童常见鼻黏膜大量出血须作临时鼻腔填塞止血，或因龋齿、换牙和损伤致口腔黏膜渗血不止。病情进展，出血症状逐渐加重，甚至出现便血和尿血。肝脾和淋巴结一般不肿大，但在反复输血后可出现轻度肝脾肿大。颅内出血危及生命，常需输注大量血小板方有可能控制。

　　(2)慢性再障(CAA)：

起病隐匿，进展缓慢，病程长，外周血象下降未达到重型再障程度。因此，贫血、出血和感染程度不及重型再障严重。但由于血象下降程度不一，因此临床表现差异很大。

　　贫血、出血、感染较轻：部分轻症者血象中可仅有一系或二系受累，不必依赖输血，可以维持基本生活，也无明显感染和出血倾向。而有少数患者虽然外周血象下降程度未达重型再障水平，但可有明显依赖输血者;或明显感染和出血倾向者。而大多数一般慢性再障的病情处于前二者之间。部分慢性再障者可于病程中出现病情加重，达到重型再障的程度而转化为慢性重型再障。

　　(3)慢性重型再障(重型再障-Ⅱ型，SAA-Ⅱ)：

慢性再障如病情恶化，随着病情进展，外周血象下降到一定程度达到重型再障的标准即为慢性重型再障。临床表现不如急性再障凶险。

　　贫血：血红蛋白下降虽较明显，常达重度贫血程度(<60g/L)，但由于进展缓慢，且病程较长，病人耐受性提高，因此输血频度一般低于急性再障。如长期处于重度贫血，兼反复输血致含铁血黄素沉积，可导致重要脏器功能损害，对感染和贫血的耐受性下降。如经常反复输注血小板可诱导产生血小板抗体，使输注血小板寿命缩短甚至输注无效。因此，慢性重型再障如病情不能控制或长期无好转，则最终病死率仍很高。

　　感染和出血：频度和程度也常不如急性再障严重，一般也较易控制。但如果临床疗效不佳，病情长期未见转机，则危险性逐年增高。

　　2.按病因分

　　(1)先天性再生障碍性贫血：

其特点除全血细胞减少外，尚伴有多发性先天畸形。如头小畸形，小眼球，斜视;约3/4的病人有骨骼畸形，以桡骨和拇指缺如或畸形最为多见，其次为第一掌骨发育不全、尺骨畸形、皮肤片状棕色素沉着和咖啡奶油斑(cafe-aulait spots)耳廓畸形或耳聋。部分病人智力低下。半数以上男孩生殖器发育不全。家族中有同样患者。

　　(2)获得性再生障碍性贫血：

是小儿时期较多见的贫血之一，此类贫血可发生在任何年龄，但以儿童和青春期较多见。，有病毒性肝炎、药物、化学毒品或射线接触史。一般无性别差异，继发于肝炎的病例则男性较多。

　　三.体格检查

　　精神萎靡，倦怠乏力。病儿因长期营养不良可致消瘦，体格发育落后表现。呈不同程度贫血貌(面色、口唇、睑结膜、甲床等部位苍白)。常有病儿因不正确的长期使用皮质激素而致药物性库欣综合征的体形和面容。皮肤黏膜可见紫癜，出血倾向严重者可见大片瘀斑或皮下血肿，以及齿龈和鼻黏膜渗血。贫血与出血同时存在，但无黄疸。长期依赖输血者，可出现因含铁血黄素沉着所致的面色青灰等血色病表现。贫血可致心率增快，心前区收缩期杂音，严重者出现心功能不全体征。长期贫血可导致心脏扩大。有内脏出血者，如颅内出血可有相应的颅高压和神经系统体征。约1/3再生障碍性贫血儿童体检可及肝脏，于肋下1~3cm。

　　诊断

　　1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：

　　① 全血细胞减少，网织红细胞百分数<0.01，淋巴细胞比例增高。

　　② 一般无肝、脾肿大。

　　③ 骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。

　　④ 能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合症中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

　　⑤一般抗贫血药物治疗无效。

　　四、诊断

　　再障的分型诊断标准：

　　1.急性再障(亦称重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)

血象除血红蛋白下降较快外，须具备以下3项目中之2项： A.网织红细胞<1%，绝对值<0.015*1012/L。 B.白细胞总数明显减少，中性粒细胞绝对值<0.5*109/L。 C.血小板<20*109/L。

　　骨髓象： A.多部位增生减低，三系有核细胞明显减少，非造血细胞增多。 B.骨髓小粒空虚，非造血细胞如浆细胞、组织嗜碱细胞及脂肪细胞增多。

　　2.慢性再障

血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。

　　骨髓象： A.三系或两系细胞减少，至少一个部位增生不良。如局灶增生良好，则红系常见晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少。 B.骨髓小粒中脂肪细胞及非造血细胞增加。

　　3.重型再障

发病急，贫血进行性加重，严重感染和出血。血象具备下述三项中的两项：① 网织红细胞绝对值<15X109/L 。②中性粒细胞<0.5X109/L.。③血小板<20X109/L。

　　骨髓象：骨髓增生广泛重度减低。非重型再障指达不到重型再障诊断标准的再障。

　　4.根据造血祖细胞培养结果分型

此外，尚有依据骨髓造血祖细胞培养的结果将再障分为4型：造血干细胞缺陷(占50%～60%);T抑制细胞增加(占21.4%～33%);患者血清中抑制因子增加(约21.4%);造血微环境缺陷(约占7.1%)。

　　一、发病原因

　　1.病因

　　(1)先天性(体质性)或遗传性：

　　①Fanconi贫血。

　　②先天性角化不良症(dyskeratosis congenita)。

　　③Shwachman-Diamond综合征本征，为伴有胰腺功能不良的先天性再障。

　　④网状组织增生不良症(reticular dysgenesis)。

　　⑤无巨核细胞性血小板减少征(amegakaryocytic thrombocytopenia)。

　　⑥家族性再障(familal aplastic anemia)。

　　⑦白血病前期，骨髓增生异常综合征，7号染色体单体。

　　⑧非血液学综合征如Down，Dubowitz，Seckel综合征等。

　　先天性再生障碍性贫血偶见于同胞兄妹中，提示先天性再生障碍性贫血为遗传性疾病。仅不足10%患者有家族史其余多数患者呈散发性。1/3患者为常染色体显性遗传，其余为隐性遗传。

　　(2)获得性：

　　特发性：原因不明，多见于青壮年。虽然原因未明，但在有些病儿不能完全排除接触有害的化学或物理因素的可能性，因为时间较长多已被家长或病儿遗忘。

　　（3）继发性：

　　①药物因素：已有几十种药物引起再障的报道，但其中以氯霉素为最多。药物引起再障机理可能由于： A.毒性反应：这与剂量大小有关，多数可逆。任何人皆可发生骨髓损害。各种细胞毒药物，例如治疗恶性肿瘤与白血病药物如氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有机溶质如苯等也能导致骨髓生血障碍。 B.个体特敏性：其与药物剂量相关性差，常不可逆。这些物品中多为药物，最常见的如氯霉素，此外，某些止痛药如保泰松和氨基比林，抗癫痫药如苯妥英钠和三甲双酮，抗疟药如阿的平，其他如化肥、染料和杀虫剂等。对此类敏感者也可引起再障碍性贫血。

　　②化学因素：如苯、油漆、汽油、农药等也与再障发生有关。

　　③物理因素：各种电离辐射。属于这类的如X射线、放射性物质或核爆炸的电离辐射。

　　④感染因素：急、慢性感染，包括细菌(伤寒等)、病毒(肝炎、EBV、CMV、B19等病毒)、寄生虫(疟原虫等)。

　　⑤ 其他：阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、白血病前期等。

　　二、发病机制

　　尚不完全明了，根据近年来的研究，再障的发生主要是骨髓造血微环境的改变和干细胞受损。

　　1.多能造血干细胞缺乏或缺陷

病儿CD34 细胞数量明显减少，造血干细胞增殖能力下降。动物实验和病人骨髓干细胞培养发现90%以上的培养集落形成单位(CFU-C)低于正常值，红系爆发集落形成单位(BFU-E)和(CFU-E)亦低于正常。并发现CHU-C形成的细胞丛/集落比值升高，提示CFU-C的自我更新和增殖能力受损。进一步研究发现，再障病儿的造血干细胞对造血生长因子(HGFs)反应性降低。

　　2.造血微环境缺陷

造血微环境包括骨髓的微循环和基质。正常骨髓微环境是维持正常造血的必要条件。实验证明当骨髓微循环遭到破坏，即使输入干细胞亦不能生长，只有在微循环重建后才能见到干细胞的再生。基质细胞可分泌许多生长因子，如干细胞因子(SCF)、Flt3(为一种造血细胞刺激因子配体)、IL-3、IL-11等，它们能刺激造血细胞增殖、分化等功能。

　　3.免疫紊乱

细胞免疫和体液免疫紊乱导致造血细胞增殖调节异常。实验资料提示为数不少的再障病人常有抑制性T(CD3 、CD8 )淋巴细胞增多，辅助性T(CD3 、CD4 )淋巴细胞减少，CD4 /CD8 比值倒置(正常范围因年龄、性别而有所区别)。Ⅱ-2活力亢进，NK细胞和干扰素等具有抑制造血干细胞增殖分化作用的细胞及因子活性增加。体液免疫紊乱也可引起再障的发生，部分再障患儿血浆中可有抗造血细胞抗体存在。上述发病机制在同一个病儿身上可同时存在，也可单独存在，也可几种因素同时在不同程度上存在。因此，临床疗效易受到多种因素的影响。

　　病理改变：骨髓多能干细胞及微环境受损而产生一系列机能与形态变化，红髓被脂肪组织所代替，可见网状细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜碱组织细胞。巨核细胞不易发现，粒细胞系和幼红细胞系均明显减少。进一步导致全血细胞减少。最近发现再障病人可有淋巴细胞总数下降，E-玫瑰花结绝对值、皮肤超敏反应和巨噬细胞功能有不同程度降低。急性型尚有裂解素和γ球蛋白减低，故产生再障的原因尚有免疫因素。

　　小儿再生障碍性贫血预防

　　1.对继发性患者来说

关键是剔除导致再障的病因。

　　注意合理用药。尽可能避免应用氯霉素、解热镇痛药等。严格掌握对造血系统有损害的药物的应用指征，防止滥用对造血系统有损害的药物，同时在使用过程要定期观察血象。避免接触苯等有害化学物质。接触损害造血系统毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施，患者应尽可能减少放射诊断治疗次数，避免过多照射发生，并定期进行血象检查。大力开展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。病毒感染与再障发病有密切关系，最常见的是肝炎病毒。再障多继发于非甲非乙型肝炎，而与甲型肝炎无联系。临床发现有些再障患者发病前有感冒病史，说明部分再障可继发于普通感冒之后。因此，加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力，防止感染继发再障。

　　2.对先天性患者来说

关键是预防患儿的出生

　　孕期要注意各种不良因素的影响，做好相应的产检，有家族史的要进行遗传咨询。

　　3.对于患者，应该预防感染和出血

　　日常生活中要注意增减衣服，避免受凉。做好各人卫生，保持皮肤清洁，勤洗澡、更衣、剪指甲。居室定时通风，少出入公共场所，外出时戴口罩。注意口腔卫生，餐后睡前漱口。注意肛周清洁。根据病情适当活动，活动时防止滑倒或外伤，以免伤后出血。禁止用硬毛牙刷刷牙，牙签剔牙，进食宜慢，避免口腔粘膜及牙龈受损。预防鼻腔粘膜干燥，必要时涂油保护，禁止挖鼻孔，以免损伤鼻腔粘膜，引起出血。注意小便颜色。

　小儿再生障碍性贫血鉴别

　　鉴别的主要依据为骨髓涂片、骨髓活检。

　　1.骨髓增生异常综合征

FAB协作组将MDS分为五型，其中难治性贫血型易和不典型再障相混淆。MDS虽有全血细胞减少，但骨髓三系细胞均增生，巨核细胞也增多，三系中均可见有病态造血，染色体检查核型异常占20%～60%，骨髓组织切片检查可见"造血前驱细胞异常分布"现象。

　　2.阵发性睡眠性血红蛋白尿

尤其是血红蛋白尿不发作者极易误诊为再障。本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、糖水试验及Ham试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常，均有助于鉴别。

　　3.纯红细胞再生障碍性贫血

溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞，可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少，需注意和慢性再障作鉴别。

　　4.感染性嗜血细胞综合症

是一种与急性病毒感染有关的良性噬血组织细胞增生症，多发于儿童，其特点为单核-巨噬细胞增生活跃，并有明显的吞噬红细胞现象。患者多有明显高热，肝、脾和淋巴结肿大，原发病治疗好后多可自愈。患者有贫血现象，白细胞明显减少，分类可见淋巴细胞明显增高，易见异淋。血小板常减低。

　　5.恶性组织细胞病

是单核一巨噬细胞系统中组织细胞的恶性增生性疾病。临床表现以发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少和进行性衰竭为特征。

　　6.骨髓纤维化

本病具有不同程度的骨髓纤维组织增生，以及主要发生在脾、其次在肝和淋巴结内的髓外造血，典型的临床表现为幼粒.幼红细胞性贫血，并有较多的泪滴状红细胞，骨髓穿刺常出现干抽，脾常明显肿大，并具有不同程度的骨质硬化。

　　小儿再生障碍性贫血检查

　　1.血象

三系细胞减少，呈正细胞、正色素性贫血。网织红细胞<1%;白细胞总数大多降低，但也有正常者，此时常出现淋巴细胞相对值增高。

　　（1）急性再障(亦称重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)：

血象除血红蛋白下降较快外，.网织红细胞<1%，绝对值<0.015*1012/L。白细胞总数明显减少，中性粒细胞绝对值<0.5*109/L。血小板<20*109/L。

　　（2）慢性再障：

血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。

　　（3）重型再障：

网织红细胞绝对值<15X109/L 。中性粒细胞<0.5X109/L.。血小板<20X109/L。

　　2.血清学检查

　　血清铁、镁、锌测定 血铁、镁、锌升高。

　　3.血清EPO

游离红细胞原卟啉(FEP)、HbF 慢性型EPO、FEP和HbF增加。

　　4.骨髓象

　　急性再障(亦称重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)多部位增生减低，三系有核细胞明显减少，非造血细胞增多。 骨髓小粒空虚，非造血细胞如浆细胞、组织嗜碱细胞及脂肪细胞增多。

　　（1）慢性再障

三系或两系细胞减少，至少一个部位增生不良。如局灶增生良好，则红系常见晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少。骨髓小粒中脂肪细胞及非造血细胞增加。

　　（2）重型再障：

骨髓增生广泛重度减低。非重型再障指达不到重型再障诊断标准的再障。

　　5.骨髓增生程度检查

　　(1)增生极度减低型：

多部位骨髓未发现或仅见少许造血细胞，多为网状细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞、淋巴细胞及脂肪细胞。

　　(2)增生减退型：

多部位或部分骨髓原始或幼稚细胞缺如，仅见少量造血细胞，以成熟型为主，非造血细胞增多。

　　(3)增生(正常)型：

骨髓增生正常，巨核细胞数减少，非造血细胞增多。

　　(4)增生活跃型：

红系或粒系较正常多见，原始及幼稚细胞也可见，巨核细胞少见，非造血细胞不多见。该型应除外溶血性贫血。儿童再障以后两型多见。

　　6.细胞培养

　　Ts淋巴细胞功能检查：急性型T、B淋巴细胞严重受累，NK细胞及CD4 /CD8 比值明显低于慢性型，慢性型主要累及B淋巴细胞。

　　造血干细胞培养 CFU-E，GM-CFU均减少。胸片可见心脏扩大;B超无肝、脾、淋巴结肿大;颅内出血时，应做脑CT检查。

　　其他：造血细胞培养可见红系祖细胞、粒-单系祖细胞均明显减少;免疫功能检测淋巴细胞值减低;T细胞量减少等。

　　7.染色体检查

　　数目多无变化，但可见较多的染色体断裂、部分互相易位、环状或多着丝点等畸形。皮肤或纤维细胞培养也有同样变化。约25%患者有肾脏畸形，如马蹄肾或一侧肾缺如。