神经内分泌肿瘤

　　一、症状

　　有功能性的神经内分泌肿瘤常表现为过量分泌肿瘤相关物质引起的相应症状。

　　1、类癌综合征：突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的食物如巧克力、香蕉等诱发;轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛;类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等;其它症状如皮肤毛细血管扩张症、糙皮病等，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。

　　2、胃泌素瘤常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。

　　3、胰岛素瘤的临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其它还有视物模糊，精神异常等表现。

　　4、胰高血糖素瘤常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。

　　5、VIP瘤典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。

　　二、诊断

　　无功能性的神经内分泌肿瘤常缺乏典型的临床表现，就诊时往往已经出现肝转移。

　　一、病因

　　病因尚不明。但有研究称本病有一定的遗传性，由于神经内分泌肿瘤患者的子女约半数可患这种遗传性疾病，因此筛查对早期诊断及治疗很重要。最近，ⅡA、ⅡB两型的异常致病基因已明确。异常基因的检测最终可进行较早的、更有效的诊断和治疗。

　　二、发病机制

　　本病病因尚未阐明。神经内分泌肿瘤是一种能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，即apud细胞瘤，它能通过靶细胞增加环腺甙单磷酸盐起作用，能分泌具有强烈生理活性的血清素(5-羟色胺)，胰舒血管素和组织胺外，有的还可分泌其它肽类的激素，如促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、生长激素、甲状旁腺激素、降钙素、抗利尿素、促性腺激素、胰岛素、胰升血糖素、前列腺素、胃泌素、胃动素等物质。产生类癌综合征的主要物质是血清素和缓激肽，组织胺也参与一部分作用。

　　血清素对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道蠕动增强，分泌增多。

　　缓激肽有强烈的扩血管作用，有些类癌瘤尤其是胃类癌可产生大量的缓激肽、组胺等血管活性物质而引起皮肤潮红。循环中血清素增高还可引起心内膜纤维化。

　　正常情况下，食物中摄入的色氨酸仅2%左右被用作5-羟色胺(5-ht)的合成，98%进入烟酸及蛋白合成的代谢途径。但在类癌综合征的病人，60%的色氨酸可被瘤细胞摄取，造成5-ht合成增加，烟酸合成减少。60%摄入瘤细胞的色氨酸经色氨酸羟化酶催化成5-羟色氨酸(5-htp)，再经多巴脱羧酶变成5-ht，部分储存于瘤细胞的分泌颗粒内，其余部分直接进入血液内。在血液中游离的5-ht大部分经肝、肺、脑中的单胺氧化酶(mao)降解成5-羟吲哚乙酸(5-hiaa)自尿内排出。起源于中肠系统的类癌病人血清中5-ht水平升高，而尿内5-hiaa排出增加，此属典型的类癌综合征。此类约占类癌综合征病例的75%以上。前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶，不能使5-htp转变成5-ht，5-htp就直接被释放进入血液内，因此病人血清内5-htp水平升高，而5-ht不升高。病人尿中5-htp及5-ht排出增加，而5-hiaa增加不明显，此即不典型类癌综合征。

　　本病有一定的遗传性，故早期筛查很重要。由于神经内分泌肿瘤患者的子女约半数可患这种遗传性疾病，因此筛查对早期诊断及治疗很重要。每种肿瘤的检测通常都有用。最近，ⅡA、ⅡB两型的异常致病基因已明确。异常基因的检测最终可进行较早的、更有效的诊断和治疗。

　　经血道或淋巴管转移的多发性皮肤转移癌，提示病程已晚期，生存期3～12个月。

　　与神经母细胞瘤皮肤转移瘤相鉴别。神经母细胞瘤皮肤转移癌表现为成簇具有许多核分裂象的小嗜碱性细胞，形成玫瑰花结状，位于纤细原纤维性嗜酸性基质中，类癌皮肤转移癌位于真皮及皮下脂肪层，由具有圆形核和透明或嗜酸性胞浆，大小和形状一样的细胞排列成岛屿状，巢状和索状构成，Merkel细胞皮肤转移癌由具有小疱状核，小量胞浆和许多核分裂象的圆形嗜碱性细胞，成簇排列或形成吻合索或片状，肿瘤细胞大小和形状一致，甲状腺乳头状癌皮肤转移癌由导管乳头结构所构成，偶有沙瘤体和暗的嗜酸性胶样物质，滤泡性甲状腺癌皮肤转移癌呈小梁和滤泡状，伴有腔内胶样物质，甲状腺髓癌皮肤转移癌由片状多角形或丰满的梭状细胞位于纤维血管性基质中构成，基质中常含有淋巴细胞和淀粉样物质。

1.肿瘤标志物检查

神经内分泌肿瘤有一种非常重要的肿瘤标志物，叫做嗜铬素A（ChromograninA，CgA），它是目前最有价值的神经内分泌肿瘤的通用标志物（无论是功能性还是非功能性神经内分泌肿瘤）。通过检测血清或血浆嗜铬素A水平可以提示患者是否罹患神经内分泌肿瘤，或者跟踪患者的治疗反应，甚至评估患者的预后。血清或血浆嗜铬素A检测的诊断敏感性和特异性在60%～95%之间。除了嗜铬素A这种通用肿瘤标志物，功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来提示诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。

2.影像学检查

各种影像学检查，包括内镜、超声内镜、超声、CT、PET-CT、MRI、生长抑素受体显像（Somatostatinreceptorscinigraphy，SRS）等是对神经内分泌肿瘤进行定位诊断的重要手段。

3.病理学检查

神经内分泌肿瘤最终的诊断需要依靠病理学检查。\n神经内分泌肿瘤病理诊断要点包括：首先通过对神经内分泌标志物突触素（Synaptophysin，Syn）和嗜铬素A的免疫染色确定肿瘤是否为神经内分泌肿瘤，其次根据肿瘤的增殖活性明确肿瘤的分级。肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估。\n按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野或Ki～67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2～20/10高倍视野或Ki-67指数3%～20%）、G3（高级别，核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%）。在上述基础上，\n胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分类如下：\n（1）神经内分泌瘤（NET） 是高分化神经内分泌肿瘤，分级为G1和G2。\n（2）神经内分泌癌（NEC） 是低分化高度恶性肿瘤，分级为G3。\n（3）混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC） 是一种特殊类型的神经内分泌癌，形态学上包括腺癌和神经内分泌癌两种成分，两种成分的任何一种至少占30%。