小儿脆性X染色体

　　一、症状

　　儿童和成人表现程度不一样，男性发病比女性更严重。男性患者多，女性常为携带者。

　　1.男性患者

　　典型临床症状包括：

　　(1)智力低下：

大多男性患者会有智力低下或严重的学习能力障碍，极少数可正常。IQ常低于50，并呈进行性加剧。

　　(2)特殊面容：

长脸，有时前额突出，高腭弓，厚唇，大耳朵，单耳轮，大下巴，下颌前突。出生体重多较高，生后头几年生长速度快，但成人时身材矮小。

　　(3)大睾丸：

青春后期80%患者出现该症状。多在青春前期睾丸增大，青春后期睾丸可达30～50cm，睾丸较正常人大2-6倍。阴囊增厚，少见于年幼患者，常伴大阴茎。

　　(4)语言发育障碍：

较为常见，表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓，存在构音障碍、病理性模仿和重复言语以及语法和词汇缺乏等。

　　(5)精神发育障碍：

有学习能力障碍、注意力集中障碍、情绪问题(如焦虑、沮丧、害羞等)以及社会交往能力低下。

　　(6)人格行为异常：

带有孤独症的特征。患儿还易怒，注意力集中困难，他们往往高度焦虑，并容易对周围发生的事情歇斯底里。

　　(7)神经系统症状：

多较轻微，常见为四肢运动障碍。不随意运动迟缓、关节过度强直及全身反射亢进，偶见抽风等。20%患者有癫痫发作。

　　(8)生殖系统：

性功能低下，成年患者阴毛呈女性分布和乳房女性化，但可生育后代。

　　(9)其他表现：

80%患者检查可有扁脚，成年期50-80%患者出现二尖瓣脱垂， 60%有复发性中耳炎，30%可出现斜视，20%有屈光不正，15%出现痉挛发作，小于20%可有脊柱侧弯。

　　2.女性携带者

　　可出现轻度智力低下。在女性携带者中，70%有前突变而不表现出明显的生理或认知、行为异常，而其他 30%具有全突变的女性，会表现一定范围的症状。

　　(1)外观表现：

　　一般来说发病女性在外貌上只有轻微的改变，有尖脸和大耳。患脆性X染色体综合征的女孩虽然有大耳朵的表现，但异常的身体特征较少。只有1/3到1/2的女性患者表现出这些特征。不过一些智力正常的发病女孩会有数学学习能力障碍、注意力集中障碍、情绪问题以及社会交往能力低下等表现。

　　(2)数学学习能力障碍

　　全突变的女性认知和行为方面的异常通常会比在发病男性身上所观察到的症状轻。她们当中有一半表现出典型的智力低下和表现出非言语性学习困难，另一半有通常需要得到不断支持的精神发育迟滞。但是所有这些女性似乎有起源于右脑和前额叶的认知损害，结果是引致视觉-空间，感知技能、执行功能、注意力和同时进行能力等异常。然而，她们在连续进行的过程中表现较好，如组织信息或时间顺序，这些发病的女性在词语记忆和阅读方面有近似的能力，数学方面比较差，使用韦氏儿童智力量表(WISC-R )测试智力时，她们的数学和图形排列方面得分特别低。她们也有一种特别的说话方式，表现为重复和杂乱无章。

　　(3)注意力集中障碍

　　刻板行为，离题的说话，冲动，注意力分散和适应困难。

　　(4)情绪问题

　　全突变的女性中有 20%～60%会被诊断患有精神心理障碍。最常见的诊断是抑郁，特有的精神分裂样改变，广泛发育障碍，个性退缩和焦虑。

　（5）社会交往能力低下

　　个性害羞和退缩，有着奇怪的交流方式和怪癖。

　　二、诊断标准

　　脆性X染色体的临床表现多种多样，性格、心理及精神方面的改变也不完全相同，况且有的患者其临床症状并不十分典型，单靠临床表现很难做出诊断。实验室检查不仅为及早明确诊断提供了可靠的依据，还可以进行携带者的诊断和产前诊断，以及家系调查和群体普查。血液检查可以检测出脆性X染色体综合征的患者和携带者。

　　一、发病原因

　　X连锁隐性遗传，通常女性为致病基因携带者(杂合子)，其子女再发风险为：男，50%发病;女，50%携带者。发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。

　　有些人的这一基因只有部分变异，这种情况被称为前突变，一般认为这种部分基因变异的个体健康状况良好，但是具有脆性X染色体综合症前突变的妇女常常在40岁之前就进入了绝经期。前突变妇女携带者每次怀孕都有50%的机会将突变基因传给她的孩子。一些遗传了突变基因的孩子可能是前突变，孩子不会发病。但当突变基因传给孩子时重复序列也可能扩增，产生全突变，孩子就发病。全突变基因的妇女携带者每次怀孕都有50%的机会将全突变传给下一代。绝大多数遗传了全突变的男孩会发病，而遗传了全突变的女孩中大约仅有一半的会发病。

　　FMR-1基因前突变的男性也能成为不发病的携带者，他会将前突变传给他的所有的女儿但不会传给他的儿子，而他的女儿通常不发病，但会成为前突变的携带者并将前突变传给她们的下一代。与女性不同，前突变的男性在将前突变传给女儿时，CGG重复序列通常不会再次扩增。

　　脆性X染色体的遗传特征：过去认为其典型遗传方式呈X连锁隐性遗传，近年发现它的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传病完全不同的特殊遗传规律： ①是通过无异常表型的男性携带者又称外显不能(NP)传递的，他们所生的脆性X女儿无异常表现;②在fra(X)家系中智力低下男性患者约占20%，分离率0.4;③表型异常脆性X女性所生的儿子中，分离率为0.5;④表型异常女性的脆性X来自她们的母亲，而非来自父亲;⑤约35%女性携带者出现智力低下;⑥NP男性脆性X母亲一般表型都正常，NP男性子女中出现表型异常的脆性X患者的危险性较低;⑦几乎所有脆性X综合征患儿的母亲都携带脆性X;⑧同胞中的外显程度不一。

　　现今在X脆性已发现了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的Cpg 岛未被甲基化，这种前突变(premutation )无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变(full mutation)可关闭相邻基因的表达。本病征X染色体长臂末端脆性位点的发生可能DNA合成代谢过程中的脱氧胸苷-磷酸不足有关，而脆性位点为富有DNA的节段，当脱氧胸苷-磷酸减少时，脱氧胸苷三磷酸减少，这样使在有丝分裂时这一节段不能紧密折叠，甚至出现裂隙或断裂，表现了脆性。

　　以往对脆性X染色体的研究大多侧重于细胞遗传学水平。随着分子生物学研究的不断深入以及在该病中一些特殊遗传规律的发现，在对脆性部位的分类，脆性X染色体的特殊遗传方式及其产生机制方面的研究中取得了许多重要进展，形成了一些新的概念和理论，使人们开始从一个新的水平和角度认识本病。

　　二、发病机制

　　脆性X染色体病人Xq27.3区带存在脆性位点(FRAXA)是其典型的细胞遗传学特征。1993年脆性X染色体编码基因cDNA被克隆，发现(CGG)n结构中n拷贝数由正常6～52扩增至≥230时，是脆性X染色体患者发病的分子基础，异常扩增的(CGG)n结构位于FMR-I基因翻译区外显子1。至今已知FMRI基因的错义突变和缺失突变携带者也表现出FMRI基因动态突变相同的临床症状，从而显示出脆性X染色体临床症候的患者具有高度的遗传异质性，进而使这些患者及其家庭成员的基因诊断进一步复杂化。

　　X脆性部位产生的机制尚不完全清楚，目前认为与DNA的合成代谢过程有关。已发现在缺乏叶酸或用较大剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等条件下处理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑制，染色体结构就可能在某些特定的部位上产生裂隙或断裂。

　　1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带(Xq27)。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位(franile site)的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X，fra X)，而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。

　　研究负责人、佛兰德斯生物技术研究机构的bassem hassan博士和同事利用果蝇对x染色体综合征的发病机理进行了研究。目前研究已证明了fmrp蛋白(fragile x mental retardation protein)是发病的关键，它可以调控许多其他基因的表达，但是它的作用模型仍不清楚。除了果蝇中表达dfmrp蛋白的基因，果蝇的行为开始表现异常。他们发现在果蝇中缺失了dfmrpnhrrr 蛋白会使微丝结合蛋白(profilin)表达量异常升高。微丝结合蛋白可以调控肌动蛋白的动量平衡，而肌动蛋白是维持细胞形态的重要功能使者，如果它不能正常行使功能，许多细胞都会表现异常，这包括神经元。hassan博士带领的研究小组第一次证明，果蝇中dfmrp可以起到调节肌动蛋白骨架作用。

小儿脆性X染色体预防　　

　　1.遗传咨询

有家族病史的要遗传咨询可以帮助患病成人进行选择性生育。

　　2.产前诊断

因为FMRⅠ基因作为脆性X染色体发病基础得到证实，建立了一种特异性更高和成本较低的血液检验(寻找脆性X的DNA试验)，可以在全突变和前突变者血液中探测出CGG三核苷酸重复序列的扩张率，这种检查方法可用于产前诊断，专家建议把这一方法用于所有不明原因精神发育迟滞患者。1995年建立了检测FMRP及探查全突变个体血液抗体的方法，这使得筛查脆性X染色体新生儿成为可能。建议有脆性X染色体家族史，或智力低下，或表现出该征的一些症状的计划怀孕妇女去做这一检查。

　　对有智力低下、生长发育延迟、孤独症的小孩，尤其是这个小孩表现出脆性X染色体综合征身体或行为特征，或者有脆性X染色体综合征家族史，或不明原因的智力低下时，建议这个小孩去做一个脆性X染色体综合征的检查。

小儿脆性X染色体鉴别　　

　　与其他伴有智力低下、特殊面容的遗传性疾病相鉴别，主要依靠实验室检查鉴别诊断。

　　(1)先天愚型或称Down综合征或21-3体病

本病外貌显示表情呆滞、跟距宽、眼裂小、两眼裂外侧上斜、鼻梁低平、腭弓高、口半张、舌常伸于口外、流涎多。除面容外，手指短、小指内弯、双侧通贯手(即手掌心中的横形纹不分岔而直通连)等。常伴有先天性心脏病、体格及智能发育迟缓。

　　(2)猫叫综合征

为体细胞内第5号常染色体短臂部分缺失所引起。婴幼儿期哭声似猫叫，特殊面容为头小、脸圆、眼距宽、外眼角下斜、塌鼻梁、耳位低、小下颌，还有通贯手，生长发育迟缓，智力低下严重。

　　(3)粘多糖病

为粘多糖代谢障碍的一组遗传病，具有丑陋面容，头颅大而呈舟形，前额和两侧颞部突出，颞部发际边缘低，发密粗而直、浓眉、宽眼距、鼻梁低、鼻孔大略上翻、唇厚、张口、舌体大常伸出口外、齿楔形而间距大、颈短、下颌小，角膜混浊从而影响视力，智力迟滞呈渐进性。

　　(4)海洋性贫血

常染色体遗传病。由于骨髓增生髓腔增宽，面颊骨及颅骨增大，逐渐出现典型的面容，头大、额骨隆起、颧骨高出、鼻梁低平、两服距增宽、面部表情呆滞，生长发育迟缓，智力退化。

　　(5)呆小病

其特殊外貌为头大、前囟大而囟门闭合较晚、出牙延迟、牙小而稀，因皮下组织有黏液性水肿面部呈水肿样、鼻梁低、眼距宽、眼裂窄、眼睑肿、唇厚、舌大且厚、常伸出口外、流涎、表情呆滞、毛发枯黄而稀疏、皮肤粗糙发干。由于生长发育迟缓故动作笨拙，智力低下。

　　(6)脑积水

面容有特殊表现，小儿头不能直立，前额向前突出，眼球向下转，上部眼巩膜暴露，呈太阳落山的样子，头皮静脉粗而暴起，前囟扩大而饱满，颅缝裂开，眼球有震颤或斜视，视力减退或消失，头骨与面骨发育不成比例，显出头大而面小，由于脑皮质受压变薄而导致智力低下。

　　(7)头小畸形

乃指其头围小于同年龄同性别的平均值，2岁时头围在42厘米以下。前囟小而近于关闭，面部发育正常而前额及二颞骨向上倾斜，枕部平坦，头颅部显得更小而顶部尖，脑发育受限而导致智力低下。

小儿脆性X染色体检查　

　　1.细胞学检测

　　(1)脆性X染色体检查：

脆性X染色体的检查对于了解脆性部位的表达频率以及脆性部位处染色体的结构非常重要，是确认最初先证者的基本手段。但本方法的检出率较低，一般只有50%左右。由于在X染色体上还存在别的与智力低下无关的脆性部位(如FRQXD等)，所以即使检出脆性X位点的存在也不能确诊为FXS患者或携带者。因此，该检查只能作为初筛试验，不能用作确诊的工具。

　　(2)染色体核型分析：

为46，Xq27最常见。

　　(3)荧光原位杂交技术检查：

对于疑为FMR-Ⅰ基因大片段缺失的患者可作FISH检测。以荧光标记的探针，对经过秋水仙素等处理，处于中期分裂象的细胞染色体进行原位杂交，正常染色体有荧光显示，而相应部位有缺失的染色体则无荧光显示。

　　以细胞学技术检测X脆性位点是一种形态学的检测方法，但准确性和敏感性不是很高。

　　2.基因检测

　　(1) DNA印迹技术：

可以检测出前突变、嵌合体、全突变以及大片段的缺失，但对较小片段的前突变和缺失则效果较差，PCR则适合于检测重复数小的前突变，但不能检测甲基化。

　　(2)聚合酶链反应(PCR)技术：

选用合适的引物，对患者的FMR-Ⅰ基因片段进行PCR扩增，扩增产物经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后直接观察结果，可准确判断CGG的重复数。此法用于发现重复数小的前突变以及观察普通群体中的(CGG)n分布，由此确定正常和前突变之间CGG重复数的分界。该方法简便，适于普查，缺点是CGG重复次数多的全突变顺序中含有大量GC碱基，PCR反应有一定难度。PCR技术无法检出甲基化，故也不能检出嵌合型。约200重复左右的脆性X染色体综合征(约70%).对于更长的需要用southern来检测.

　　(3)由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中

根据对脆性部位DNA序列的了解，现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。

　　基因检测虽然是诊断FXS的主要手段，但是基因检测不能完全替代染色体检测，因为随着研究的深入，发现脆性X染色体不仅只是与脆性部位FRAXA有关，而且与原来认为是普通脆性部位的FRAXE也相关，近来又发现FRAXF部位似乎也与脆性X染色体有关，而目前只能检测与FRAXA相关的FMR-Ⅰ基因的突变，所以只进行基因检测容易漏诊。

　　3.蛋白质检测

由于FMRP在正常人几乎每种组织和细胞中均有表达，而在FXS的患者中却不表达或异常表达，因此用抗FMRP单克隆抗体作免疫组化或免疫荧光技术可以检测该蛋白质的存在。早期人们仅对可疑者的血涂片采用此法作检测，近来采用羊水中的胎儿脱落细胞观察是否存在FMRP作为诊断FXS产前诊断的指标。

　　4.睾丸活组织检查

精细管中精子的发生程度低下，但能正常生殖。

　　5.常规做B超

心电图、脑电图等检查，可发现大睾丸、脑电图异常波型等。