小儿动脉肝脏发育异常综合征

小儿动脉肝脏发育异常综合征症状

　　小儿动脉肝脏发育异常综合征患儿出生后就开始出现持续性黄疸，然后在3个月左右的时候全身皮肤出现瘙痒的症状，肌腱或皮下伴有色斑如黄色瘤等慢性肝内胆汁淤积征象。

　　本病症的特征性外貌有：前额突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下腭尖小、向前伸出);脊柱畸形;生长发育延迟;智力发育迟滞;性腺功能低下;心血管畸形：80%以上伴有先天性心血管异常，以周围性肺动脉狭窄最常见。其余为动脉导管关闭、房或室间隔缺损、法洛四联症、永存动脉干、主动脉缩窄、肾动脉、冠状动脉和左锁骨下动脉狭窄等。

　　黄色瘤：黄色瘤即黄瘤病(Xanthomatosis)，是含脂质的组织细胞和巨噬细胞局限性聚集于真皮或肌腱等处形成的黄色、橘黄色或棕红色的丘疹、结节或斑块，常伴有血脂质和其他系统的异常而出现一系列临床症状。

　　根据慢性肝内胆汁淤积，周围性肺动脉狭窄，特异性面容和蝴蝶形脊椎，心血管畸形等特征可予以诊断。

　　一、发病原因

　　本病征属常染色体显性遗传。

　　常染色体显性遗传，是指缺陷基因呈显性表达，50%的子女都有发病的可能性。通常有以下几条规律：(1)受累者的父母中有一方受累;(2)受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均数相等;(3)父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累;(4)男女受累的机会相等;(5)受累者子女中出现病症的发生率为50%。

　　二、发病机制

　　1、胆汁排泌的生理

胆汁中含有胆酸，它可增加胆汁分泌，并促进结合胆红素、胆固醇、磷脂及其他脂溶性有机物(包括某些药物)从胆汁中排泄。当胆酸进入十二指肠后，它可使脂肪乳化，并能与脂肪分解产物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被肠黏膜所吸收。胆酸是由血中胆固醇经肝细胞代谢所产生，在细胞内与甘氨酸及牛磺酸结合后，被排至毛细胆管，进入肠道，协助脂肪吸收后，大部在回肠末段被吸收，进入门脉及肠-肝循环，可被重新利用。肝细胞将胆固醇转变为胆酸的反应，受血胆酸浓度调控，胆酸增高时，可抑制此反应，降低时则促进此反应。

　　2、病理生理及临床特征

胆汁淤积时可引起以下病理生理改变及临床后果。

　　(1)正常通过胆汁排泄的物质，被潴留或反流至体内，使其血浓度升高，并产生相应的临床表现。如高结合胆红素血症，引起黄疸;高胆酸血症，可致皮肤瘙痒;高胆固醇血症，严重时可致黄色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。对某些药物、造影剂，如磺溴酞钠(BSP)，131I玫瑰红等的排泄也发生障碍。

　　(2)肠道内胆汁减少或缺如、结合胆红素减少时，引起粪便颜色变淡或呈现灰白色;胆酸减少，导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，患儿可发生脂肪泻，营养不良，生长发育停滞及脂溶性维生素缺乏症。维生素A缺乏可出现毕脱斑，皮肤、黏膜角化;D缺乏引起佝偻病、手足搐搦症;E缺乏可致神经肌肉退行性变、近端肌萎缩;K缺乏可引起颅内、胃肠道等出血，血凝血酶原时间延长。

　　脂肪泻：俗称为油花样腹泻，即脂肪物质无法在患者体内消化吸收，从而与粪便一起排出。

　　脂溶性维生素缺乏症：脂溶性维生素包括维生素A、D、E、K，它们不溶于水，而溶于脂类及脂肪溶剂。

　　当缺乏维生素A时，必然引起11-顺视黄醛的补充不足，视紫红质合成减少，对弱光敏感性降低，日光适应能力减弱，严重时会发生“夜盲症”。另外，可引起上皮组织干燥、增生和角质化，产生干眼病、皮肤干燥、毛发脱落等。

　　当缺乏维生素D时，儿童可发生佝偻病，成人引起软骨病。

　　当缺乏维生素E时，可引起生殖障碍;肌肉，肝脏，骨髓和脑功能异常;红细胞溶血;胚胎发生缺陷;以及渗出性素质，这是一种毛细血管渗透性障碍，可以产生骨骼肌萎缩。新生儿缺乏维生素E时可引起贫血，这可能与血红蛋白合成减少及红细胞寿命缩短有关。

　　维生素K缺乏的主要症状是凝血时间延长。长期应用抗生素及肠道灭菌药也可引起维生素K缺乏。

　　(3)原发疾病所致的肝细胞损伤及(或)胆管内胆汁淤滞，常可引起肝脏有局灶性坏死、肝细胞巨形变、肝脾肿大及肝功能异常，如ALT、AST、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障碍。病变进展，可发展为胆汁性肝硬化，最终引起门脉高压症及(或)肝功能衰竭。但临床多数病儿可顺利恢复。

小儿动脉肝脏发育异常综合征预防

　　本病征属常染色体显性遗传，预防措施应从孕前贯穿至产前：

　　婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。

　　孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。

　　一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。

　　所用产前诊断技术有：①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜);②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定;③超声波显像(妊娠4个月左右即可应用);④X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利;⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断;⑥应用基因连锁分析;⑦胎儿镜检查。

　　通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。

小儿动脉肝脏发育异常综合征鉴别

　　一）鉴别

　　肝炎所致胆汁淤积

　　1、各型病毒性肝炎

所致胆汁淤积性肝病各型病毒性肝炎均可引起胆汁淤积型肝炎，分为急性、慢性两型。急性淤胆型肝炎中，以HBV、HEV较为常见。临床表现病初类似急性黄疸型肝炎，如发热、食欲下降、恶心、厌油、乏力，随着症状减轻，黄疸加深并出现皮肤瘙痒、灰白便，化验肝功直胆比例占TBil60%以上，AKP、γGT可明显增高，相关病毒标志物阳性。慢性淤胆型肝炎是指在慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上出现胆汁淤积的表现，以HBV、HEV重叠感染多见。长时间重度黄疸不退，可导致继发性胆汁性肝硬化，甚至可因肝损伤加重而引起肝衰竭。

　　应及时进行有关半乳糖血症、先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的检查，因为可实行特殊的饮食疗法。

　　2、还应该考虑α1-抗胰蛋白酶缺乏

囊性纤维增生症和新生儿铁贮存异常性疾病。

　　3、当考虑Alagille或Zellweger综合征时

特殊的体格特点有助于诊断。

　　（1）Alagille综合征：根据典型症状及肝活检才能确诊。具有下列三项或三项以上者方可诊断为本病：(1)肝内胆管发育不全。(2)周围肺动脉狭窄。(3)典型的面部特征。(4)脊柱前弓分裂。(5)直系亲属中有一人以上患Alagille综合征。

　　（2）Zellweger综合征：也叫脑肝肾综合征，临床表现为：血清铁和铁结合力增高有助于诊断，但并非所有患者都有此改变。同位素肾图和肾盂造影可见异常。头面部畸形，如外耳畸形，前额突出，大囟门，枕平坦，内眦赘皮，白内障，眼周水肿等，神经系统症状为普遍性肌无力，紧抱反射消失，抽搐，屈曲性挛缩。患者多生长发育不良，肝大，黄疸。某些病例伴有出血;蛋白尿，低血糖，软骨钙化(特别是髂骨)。

　　4、除非胆管自发性穿孔

肝外性胆汁淤积患儿一般表现尚可;大便通常完全白色，肝脏增大且硬。早产儿、低于胎龄儿多考虑为婴儿肝炎。

　　二）胆汁浓缩综合征

　　1、临床表现：

(1)黄疸在出生后数小时至48小时内出现。(2)黄疸持续3周以上。(3)血清胆红素增高，并具有梗阻性黄疸的特征。(4)絮浊试验阴性。(5)母婴血型不合，新生儿有溶血性疾病的临床表现。

　　2、发病机制：

这种情况是由于一些溶血性疾病(Rh，ABO)的新生儿和一些接受全静脉营养的婴儿，其胆汁积聚在小胆管或中等大小的胆管中。同样机制可引起胆总管的固有阻塞。在Rh血型不合时的缺氧-再灌注损伤也可引起胆汁淤积。严重溶血时，胆汁淤积可以是完全性的，伴有白便。胆红素水平可高达40mg/dl(684μmol/L)，主要呈直接反应。如果胆汁浓缩发生在肝外胆管，与胆管闭锁的鉴别比较困难。可行利胆剂(考来烯胺、苯巴比妥、熊果酸脱氧胆酸)试验治疗。一旦大便颜色转为正常或99mTc-DIDA扫描见到胆汁排泄到十二指肠，则可确定肝外胆管是开放的。在大便颜色转为正常期间，有时父母诉说在患儿粪便中发现小的胆汁色的栓子。尽管大多数病例需在2～6个月时间内缓慢恢复，对于持续2周以上的完全性胆汁淤积仍需要进行进一步的检查(超声、DIDA扫描、肝活检)，可能时行剖腹探查肝外胆管。必要时行胆总管冲洗以去除梗阻的浓缩胆汁物质。

　　3、检查诊断：

当怀疑是特发性肝炎时(没有感染的、代谢的和中毒的原因)，应证实胆管存在而不是肝外的“外科性”疾病。这方面DIDA扫描和超声波检查可能有助于诊断。有人在DIDA扫描时用了肠线试验，证明胆道无闭锁。肝的活组织检查所见常具有诊断意义，特别是对6～8周以上的婴儿。然而，活组织检查可能对4周以下的婴儿产生误导。若没能检查出胆管树的开放时、肝活组织检查无诊断此病的典型所见时、或是持续性完全胆汁淤积(白便)者，提示需要有经验的外科医生做小型剖腹探查术及手术中的胆管造影术。偶尔显示出小的但未闭合的肝外胆管树(发育不全)，它很可能是胆汁流减少的结果，而非原因，不必再重建发育不全的胆管。

　　三）肝外胆管闭锁伴有多发性畸形者

早期肝大较轻，以后进行性增大，血碱性磷酸酶、5-核苷酸酶及低密度脂蛋白(lipoproteinX，LP-X)增高显著，虽两者有少数重叠。B超检查时发现胆囊缺如或发育不良。如果胆囊存在，还要做胆管造影。在胆囊中有黄色胆汁，说明肝外胆管系统近端无闭锁。放射线摄影术看到在十二指肠中的造影剂，就可以排除远端肝外胆管有阻塞。

小儿动脉肝脏发育异常综合征检查　

　 1、血常规检查(血象)

发生肝硬化的晚期患儿血细胞计数可显示中性粒细胞减少、血小板减少。

　　2、血生化检查

可有轻重不等的高结合胆红素血症(34、2～256、5μmol/L)。血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酸转酞酶及胆固醇显著升高，转氨酶可有增加，其他肝脏蛋白通常正常。可有轻度溶血，凝血时间延长，轻度酸中毒。

　　3、血液其他检查

乙型肝炎病毒感染检查阴性，各种病原学检查阴性。

　　4、辅助检查

X线片检查和造影检查均发现心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚应做腹部B超、心电图检查。超声心动图可明确心血管畸形的类型和病变程度。